Конструкция мозга человека

Мозг взрослого человека считается самой сложной (из всех известных на сегодняшний день) биосистемой. Он содержит больше 86 миллиардов нейронов (клеток нейроткани, обрабатывающих и манипулирующих с информацией) и множество вспомогательных клеток. С их помощью нейроны образуют триллионы соединений, создавая сложные, взаимосвязанные нейронные сети, которые поддерживают все человеческие мысли, чувства и действия. Задача современной нейробиологии состоит в том, чтобы предоставить модель, которая учитывает эту изысканно сложную и динамичную систему. Одной из фундаментальных частей этой модели является описание того, как развивается человеческий мозг.

Образно о структуре мозга

Эволюция выбрала процесс развития, в ходе которого изысканная структура человеческого мозга разворачивается чудесным образом. Кажется, что эти события точно организованы невидимой рукой мастера биологического искусства, собирающего замысловатую модель.

Однако, раскрывая молекулярно-клеточные взаимодействия, управляющие этими процессами развития, мы понимаем, что система развивается с течением времени благодаря бесчисленным сигналам, которыми обмениваются клетки и группы клеток во многих локациях по всему растущему мозгу. Эти события развития напоминают виды взаимодействий, которые происходят между людьми, когда они приезжают и уезжают из быстро растущего и постоянно меняющегося пограничного города. Структуры строятся, расширяются, перепрофилируются или сносятся. Районы добавляются для удовлетворения функциональных потребностей и модифицируются или даже разрушаются в пользу более эффективных систем, поскольку как стационарные, так и мигрирующие популяции динамично взаимодействуют друг с другом и с изменяющейся средой.

Основные типы клеток человеческого мозга и их функции

Мозг взрослого человека состоит из двух основных типов клеток: нейронов и глиальных клеток. Нейроны определяют схемы информационной обработки в мозге и подразделяются на две большие категории: возбуждающие проекционные нейроны и тормозные интернейроны, играющие взаимодополняющие роли в регуляции передачи сигналов в мозге.

Глиальные клетки играют различные роли как в развитии, так и в дальнейшем функционировании этих цепей. Существует несколько видов клеток макроглии:

• олигодентроциты;
• астроциты;
• эпендимальные клетки;
• значительная группа клеток микроглии.

Название, данное этому классу клеток, происходит от слова, означающего «клей», что отражает отсутствие раннего понимания значимости этих клеток. Исторически считалось, что популяции глиальных клеток являются «разнорабочими и домработницами» мозга, поддерживая различные нейронные функции, восстанавливая системы и убирая мусор. Однако недавние данные свидетельствуют о гораздо более сложной роли глиальных клеток в формировании нейронных сетей.

Наконец, во время развития другим критически важным классом клеток являются нейронные клетки, обладающие потенциалом для генерации разных типов клеток и являются источником всех нейронов и клеток макроглии.

Предшествующие нейроклетки

Это ранние клетки, участвующие в развитии мозга. В течение третьей недели (после зачатия) двухслойный, сплющенный человеческий эмбрион приобретает трехслойную структуру. Клетки, расположенные вдоль средней линии верхнего слоя, получают молекулярные сигнальные импульсы от других клеток, которые побуждают их трансформироваться в нейроклетки, которые впоследствии будут производить почти все клетки, составляющие мозг.

К завершению четвертой недели эмбрион претерпевает драматическую трансформацию и начинает принимать знакомую трехмерную форму формирующегося плода. Важной частью этой трансформации является формирование «нервной трубки», которая является первой реальной нервной структурой. Нейронные клетки-предшественники выстилают внутреннюю стенку этой трубки, создавая то, что станет «желудочковой и субвентрикулярной» зонами», местами, где рождается много нейронов и нейронных поддерживающих клеток.

Нейронные клетки-предшественники дают начало большинству клеток мозга. Генерация широкого спектра типов клеток происходит с помощью сигнальных молекул, которые способствуют изменению судьбы делящихся клеток. После первоначальной спецификации нейроклетки начинают делиться симметрично, образуя две «дочерние клетки», являющиеся идентичными копиями исходной клетки. Симметричное деление клеток в популяции предшественников служит для увеличения размера пула нейронных предшественников.

Начиная примерно с 6-недельного гестационного возраста у людей, некоторые из этих клеток изменяют свой способ деления на асимметричный. Во время симметричного деления обе дочерние клетки получают идентичные сигналы молекул, которые сохраняют характеристики родительской клетки у обоих потомков. Однако при асимметричном клеточном делении критические молекулярные сигналы распределяются асимметрично внутри делящейся клетки-предшественницы, так что две дочерние клетки получают разные сигналы, которые способствуют различным путям развития и судьбам клеток.

В частности, одна дочерняя клетка получает молекулярные сигналы, которые сохраняют ее судьбу в качестве клетки-предшественника, в то время как другая получает иные, «пронейральные» сигналы, которые приводят к ее дифференцировке в нейрон. Таким образом, эта форма асимметричного деления клеток приводит к сохранению одной клетки-предшественницы, которая будет продолжать делиться и производить больше клеток, и одного нейрона, который больше не способен к делению клеток.

Асимметричное клеточное деление приводит к разнообразию дочерних клеток (т.e., различных типов нейронов, глиальных клеток). Это расхождение в линиях клеток-предшественников обусловлено внешними и внутренними молекулярными сигналами. Различия между типами клеток, по-видимому, важным образом связаны со временем и местом рождения постепенно диверсифицирующихся линий клеток-предшественников, создавая каскад изменений в популяции предшественников, что приводит к увеличению разнообразия типов клеток в развивающемся мозге.

Одним из важных типов молекулярных сигналов является морфогенная передача сигналов. Этот тип передачи сигналов имеет решающее значение для пространственного построения структуры мозга, то есть определения того, какие нервные клетки будут выполнять различные роли и функции, мигрировать в разные позиции в мозге.

Морфогены – это сигнальные молекулы, которые секретируются клетками и диффундируют через ткани, создавая градиенты концентрации. Конкретный морфогенный сигнал, который получает клетка-предшественник, различается в зависимости от локальных концентраций морфогенов. Морфогенные сигналы запускают экспрессию или подавление факторов транскрипции в клетке, получающей сигналы, и это может повлиять на ее состояние и изменить конкретные типы клеток, которые она производит.

Нейроны

Сразу после закрытия нервной трубки нейропредшественники быстро размножаются во всех зонах пролиферации. В мозге находятся две важные зоны пролиферации: дорсально (направление вверх от центра) расположенная зона в более высоких областях мозга и вентральная зона, расположенная в глубинах мозга. Предшественники возбуждающих проекционных нейронов коры мозга рождаются в дорсальной пролиферативной зоне, а возбуждающие нейроны глубоких подкорковых мозговых структур, а также многие тормозные интернейроны мозга образуются в вентральной пролиферативной зоне.

Одной из наиболее важных структур обработки информации в мозге является неокортекс. Неокортекс – наиболее важная структура, обрабатывающая информацию, представляющая собой тонкослойную сеть клеток (толщиной примерно от двух до пяти миллиметров), которая покрывает поверхность мозга, очень похожую на кожуру апельсина. Неокортекс состоит из шести слоев, каждый из которых содержит уникальный набор нейронов и поддерживающих клеток.

Кортикальные слои появляются упорядоченным образом во время внутриутробного развития. Проекционные нейроны «рождаются» в дорсальной пролиферативной зоне и мигрируют в самый глубокий слой, после чего следует миграция нейронов, направляющихся к более поверхностным слоям. Этот упорядоченный вертикальный паттерн миграции нейронов создает так называемую «ламинарную», или слоистую, структуру неокортекса. Кортикальные тормозные интернейроны, мигрируют тангенциально к своим кортикальным мишеням из вентральных пролиферативных зон.

Как только нейроны достигают и занимают свое положение в развивающейся неокортексе, они начинают расширять отростки (одни называются – аксоны, другие именуются дендритами), которые позволяют им формировать соединения (синапсы) и взаимодействовать с другими нейронами, создавая взаимосвязанные пути и сети. В некоторых случаях аксональные отростки образуют короткие локальные соединения с соседними нейронами. В других случаях аксоны могут распространяться на гораздо большие расстояния, некоторые до метра и более.

Нейроны генерируют электрохимические сигналы, которые передаются по аксональным отросткам (действуя во многом как телефонный провод), обеспечивая связь между различными, а иногда и довольно удаленными популяциями нейронов. Развитие этих сигнальных путей является длительным, в некоторых случаях оно продолжается и у подростков.

Во время нейрогенеза сложные паттерны молекулярной передачи сигналов в дорсальной желудочковой зоне определяют начальную «ареальную судьбу» нейронов кортикальной проекции (например, будут ли они мигрировать спереди в области мозга, которые контролируют двигательные функции и становятся двигательными нейронами, кзади в зрительные области, чтобы стать зрительными нейронами, или более латерально в слуховые области, чтобы стать слуховыми нейронами).

Эта ранняя спецификация ареальной судьбы в неокортикальных нейронах закладывает основу для последующих изменений в развитии, которые в конечном итоге приведут к появлению функционально отличных областей коры. Однако эта очень ранняя спецификация дальнейшей судьбы примитивна и податлива. Полная спецификация нейрона как моторного или зрительного нейрона зависит от многих промежуточных событий развития, которые включают как молекулярную сигнализацию, так и ввод из окружающей среды.

Большинство нейронов, из которых состоит мозг, генерируются внутриутробно. Исключения включают локальные интернейроны мозжечка и специализированный класс больших проекционных нейронов, расположенных в лобно-островковой коре и передней поясной извилине, называемых нейронами фон Экономо. Оба этих класса нейронов производятся на ранних стадиях внутриутробного развития. Кроме того, два типа нейронов продолжают вырабатываться на протяжении всей жизни. К ним относятся нейроны обонятельной луковицы, структуры, участвующей в обонянии, и зубчатая извилина гиппокампа – важная структура памяти. За этими исключениями производство нейронов завершается к середине беременности. Завершение нейрогенеза освобождает популяцию нейронных предшественников для производства других типов клеток, которые необходимы для организации и функционирования мозга, в частности, популяций макроглиальных клеток.

Популяции глиальных клеток

Существует три основных типа клеток макроглии – олигодендроциты, астроциты и эпендимне клетки, все из которых происходят от популяции клеток-предшественников нервной системы. Кроме того, существует популяция клеток микроглии, которые происходят из клеток костного мозга, но очень рано колонизируют эмбриональный мозг. Каждый класс клеток играет важную роль как в развитии мозга, так и в его непрерывном функционировании.

Олигодендроциты

Олигодендроциты являются важными клетками, которые при созревании расширяют «миелиновые оболочки», которые обвивают аксоны нейронов. Миелин – это жировое вещество, которое служит для изоляции аксональных волокон, значительно улучшая проводимость электрохимических сигналов вдоль них. Процесс миелинизации разворачивается в течение длительного периода времени. Это начинается до рождения и продолжается в послеродовой период. В то время как миелин проявляется в большинстве областей мозга к концу второго года жизни, есть свидетельства того, что миелинизация продолжается до шестого десятилетия жизни. Прогрессирование миелинизации хорошо документировано. Это начинается в основных сенсорно-моторных путях и переходит в пути, соединяющие мультимодальные области мозга.

В конце кортикального нейрогенеза нейронные клетки-предшественники перестают генерировать нейроны и начинают производить «промежуточные глиальные клетки-предшественники». Некоторые промежуточные глиальные предшественники называются клетками-предшественниками олигодендроцитов (OPCs). Эти клетки будут генерировать олигодендроциты (другие будут производить астроциты). Недавние данные свидетельствуют о том, что OPC, родившиеся в разное время, могут возникать из разных пролиферативных областей, причем первые из них рождаются в подкорковых (более вентральных) зонах, но последние предшественники, родившиеся в перинатальный и постнатальный периоды, происходят в основном из дорсальных кортикальных пролиферативных зон.

OPC продолжают размножаться, поскольку они мигрируют во все части развивающегося мозга, процесс, который у людей продолжается в течение многих лет после рождения. При рождении OPCS широко распределены по всему мозгу, где они начинают дифференцироваться в олигодендроциты, а затем быстро начинают созревать и миелинизировать аксоны в сенсомоторных волоконных трактах. Важно, однако, что соединительные волоконные пути мозга не полностью миелинизируются в течение нескольких десятилетий, что позволяет предположить, что OPCS могут продолжать созревать в миелинизирующие олигодендроциты в течение очень длительного периода развития у людей.

Астроциты

Астроциты являются наиболее распространенным типом клеток макроглии в головном мозге, значительно превосходя по численности нейроны. Традиционно считалось, что роль астроцитов ограничивается структурной поддержкой и основными функциями по ведению «домашнего хозяйства», которые служат для оптимизации нейронной среды (например, поддержание баланса ионов и рН, удаление отходов, доставка кислорода и глюкозы).

Совсем роль астроцитов в динамической регуляции образования нейронов, организации нейронных сетей и модуляции нервной активности повысила их важность для понимания развития и зрелого функционирования мозга. Понимание более разнообразной роли астроцитов в структуре и функционировании нервной системы привело к более глубокому пониманию динамической природы как развития мозга, так и последующего функционирования. Нейроны и астроциты, выполняющие роль «домработниц», сами по себе не могут объяснить наблюдаемые сложные процессы.

Критические функции астроцитов начинаются на ранних стадиях развития и продолжаются в течение всей жизни.

Как и в случае с OPCs, клетки-предшественники астроцитов начинают появляться в конце кортикального нейрогенеза в виде специфической линии промежуточных глиальных клеток-предшественников. Количество астроцитов увеличивается в несколько раз сразу после рождения. Эти клетки продолжают развиваться и вносят вклад в динамические процессы развития нейронных цепей, влияя как на формирование и устранение синапсов, так и на морфологию дендритных шипов. Предшественники астроцитов продолжают пролиферировать, поскольку они мигрируют радиально и тангенциально во все части развивающегося мозга, и, как и в случае с OPCs, этот процесс продолжается на протяжении всей поздней беременности и в течение многих лет после рождения у людей. Действительно, учитывая роль астроцитов в основных нервных функциях, производство астроцитов, вероятно, продолжается на протяжении всей жизни.

Эпендимальные клетки

Эпендимальные клетки представляют собой специализированный класс клеток, расположенных в стенках желудочковой системы мозга. Желудочковая система представляет собой взаимосвязанную сеть полых полостей и трубок внутри головного и спинного мозга. Желудочковая система берет свое начало в «сломанном» отверстии в эмбриональной нервной трубке и развивается в течение внутриутробного развития. Желудочки заполнены постоянно перерабатываемым запасом спинномозговой жидкости (ликвора). Ликвор обеспечивает плавучесть и защищает мозг от травм, он поддерживает химическую стабильность и служит для удаления отходов из мозга.

Эпендимальные клетки и капиллярные русла в стенках желудочковой системы составляют сосудистое сплетение, источник большей части ликвора головного мозга. Эпендимальные клетки также имеют маленькие подвижные волосковые клетки, которые перемещают ликвор по системе. Эпендимные клетки происходят из нервных клеток-предшественников, проходящих последний этап клеточного деления во время позднего эмбриогенеза.

В дополнение к этим трем основным классам клеток макроглии, которые все происходят от нервных предшественников, в головном мозге также есть резидентные микроглии, которые не являются внутренними нервными клетками, но имеют другое происхождение, происходящее из костного мозга. Пути и точное время колонизации мозга микроглией все еще плохо изучены, однако ясно, что микроглия присутствует в обширных областях мозга во время пролиферации, дифференцировки и миграции всех классов нервных клеток, и было замечено, что они взаимодействуют с развивающимися нервными клетками напрямую.

Микроглия, по-видимому, контролирует территории наблюдения по всей нервной системе в тесном взаимодействии с развивающимися нервными клетками. Недавние данные свидетельствуют о том, что микроглия может играть решающую роль в созревании нейронных цепей, например, путем удаления избыточных и ненужных клеток и синапсов, поскольку было обнаружено, что они поглощают и удаляют нейронные отростки и новорожденные нервные клетки.

Рождение и смерть клеток и соединений

Почти половина всех имеющихся соединений, исчисляющихся триллионами, которые образуются в развивающемся мозге, систематически уничтожаются либо в результате регулируемого процесса гибели клеток (называемого апоптозом), либо путем обрезки соединений. На ранней стадии развития человеческого мозга происходит первоначальное резкое перепроизводство клеток мозга многих типов, за которым следует апоптоз значительной части этих клеток.

Выжившие клетки устанавливают гораздо больше связей, которые тоже сокращаются в течение длительного послеродового периода по мере истончения синапсов, дендритных и аксональных ветвей. Эти регрессивные процессы до сих пор до конца не изучены, но, по-видимому, включают конкуренцию за трофические факторы (вещества, способствующие росту и выживанию клеток) и зависящий от активности отбор соединений.

Апоптоз происходит в пренатальный период и наблюдается как в популяциях нейронов, так и в популяциях предшественников нейронов. Феномену гибели клеток приписывается ряд функций. Они варьируются от формы исправления ошибок до устранения временных популяций клеток, которые играют определенную, но ограниченную во времени роль в развитии, до, что наиболее важно, регулирования количества клеток в нейронной цепи, которая оптимизирует схему связи между нейронами, их эфферентными мишенями и их афферентными входами.

Синаптическое изобилие и последующее сокращение в значительной степени являются послеродовыми событиями, которые проходят через детство и подростковый возраст. Существует множество доказательств того, что нейроны изначально получают широко распространенные синаптические сигналы, и что устранение синапсов служит для обострения и стабилизации нейронных сетей. Как зависящие, так и независимые от активности факторы способствуют этим динамическим процессам.

Помимо этих ранних регрессивных событий, недавние данные свидетельствуют о том, что и в подростковом возрасте продолжаются динамические изменения в паттернах связи между возбуждающими и тормозными нейронами, а также в их взаимодействии с другими клетками мозга. Эти процессы непрерывно перестраивают нейронную сеть, отражая динамичный, длительный и зависящий от активности характер развития мозга.

Визуализация развивающегося человеческого мозга

Поскольку информация о строении мозга на клеточном уровне поступает в основном из моделей на животных, у нас все еще есть ограниченное понимание природы и временного хода созревания и ремоделирования связности в мозге детей (примечание: используется термин «созревание» для обозначения возникающей стабильности динамично и адаптивно развивающихся нейронных сетей). Однако неинвазивные методы нейровизуализации позволили заглянуть в развивающийся мозг и в некоторых случаях дали удивительную новую информацию. Кроме того, продолжают появляться новые технологии, которые позволяют с большей чувствительностью измерять изменения в архитектуре мозга и биологии тканей в детском и подростковом возрасте.

На самом общем уровне мозг содержит серое вещество, белое вещество и жидкостные отсеки. Отделения серого вещества содержат скопления нейронов наряду с другими вспомогательными клетками и выглядят серыми в срезах мозга. Белое вещество содержит пути миелинизированных волокон, которые соединяют группы нейронов и выглядят белыми в срезах мозга. Желудочковая система в головном мозге содержит спинномозговую жидкость. Сигналы, регистрируемые во время магнитно-резонансной томографии (МРТ), заметно различаются в зависимости от типа ткани, что позволяет дифференцировать серое вещество, белое вещество и жидкость мозга. По мере развития распределение сигналов от этих трех типов тканей изменяется, что дает представление о закономерностях изменений в архитектуре мозга в процессе развития.

Исследования МРТ выявляют драматические изменения в тканях развивающегося мозга во время послеродового скачка роста мозга. Эти изменения, по-видимому, отражают многие из описанных выше постнатальных процессов:

• продолжающуюся пролиферацию предшественников и созревание олигодендроцитов и астроцитов;
• увеличение популяции микроглии в мозге;
• перепроизводство связей и синапсов с последующей селективной обрезкой;
• продолжающаяся миелинизация аксонов.

МР-томография предоставляет информацию о времени и анатомическом распределении этих процессов, особенно отложения миелина созревающими олигодендроцитами, поскольку миелинизация оказывает сильное влияние на контрастность тканей на МР-изображениях. Сразу после рождения МРТ свидетельствует о ранней миелинизации (специфическое изменение сигнала в ткани), впервые появляющейся в сенсомоторных путях, которые соединяют органы чувств с их основными мишенями в коре головного мозга, и в волоконных путях, которые соединяют два полушария головного мозга друг с другом. Позже эти изменения постепенно распространяются по всему белому веществу, поскольку другие волокнистые пути от глубоких структур серого вещества к коре и пути, соединяющие различные области коры друг с другом, становятся полностью миелинизированными.

Самые ранние морфометрические исследования МРТ (т. е. измерение объемов тканей и формы мозга), сравнивающие детей и взрослых, показали, что объемы серого вещества в коре головного мозга и подкорковых ядрах у детей школьного возраста оказались значительно больше, чем у молодых взрослых. Измерения МРТ показали, что объем мозга резко увеличивается в первое десятилетие после рождения, но очень незначительно после этого. Это выравнивание отражает чистые эффекты ослабления прогрессивных изменений, которые связаны с продолжающимся созреванием клеточных популяций и противодействующие регрессивные изменения, возможно, связанные с «обрезкой» нейронных процессов.

Эти наблюдения согласуются с гистологическими (т. е. микроскопическими исследованиями ткани) доказательствами продолжающейся миелинизации в течение этого периода и свидетельством снижения синаптической плотности в коре головного мозга в детстве. Тем не менее, остается неясным, в какой степени эти факторы или другие изменения тканей, которые происходят одновременно, способствуют изменению морфологии, наблюдаемой при МРТ.

В последние годы были усовершенствованы методы изучения изменяющейся крупномасштабной архитектуры коры головного мозга у развивающихся детей. В крупнейшем МРТ-исследовании развивающихся детей с использованием этих методов было обследовано более 1000 типично развивающихся людей в возрасте от 3 до 20 лет в исследовании педиатрической визуализации, нейрокогниции и генетики (PING).

Данные исследования PING показывают, что временной ход изменения площади кортикальной поверхности и толщины коры очень различны. Наблюдается значительное увеличение площади кортикальной поверхности в дошкольном и младшем школьном возрасте. К 4 годам наибольшие изменения площади поверхности происходят в областях коры, ответственных за высокоуровневые функции коры, такие как префронтальная кора (например, планирование, язык) и височно-теменные ассоциативные области (например, зрительно-пространственная обработка, язык). В это время все еще увеличиваются, но в меньшей степени, площади поверхности первичных сенсорных (зрительная, слуховая) и сенсомоторная кора. К 10-му году жизни в некоторых областях коры начинает наблюдаться уменьшение площади поверхности, особенно в затылочной и верхней теменной долях, однако в других областях все еще происходит дальнейшее расширение площади коры. С 10 до 16 лет баланс между сокращающимися и расширяющимися зонами смещается еще дальше, пока сокращение площади кортикальной поверхности не будет присутствовать почти по всей коре. Эти данные ясно показывают, что пик общей площади поверхности коры примерно через 10 лет представляет собой суммарный эффект ослабления расширения в одних регионах и раннего сокращения в других.