Беременность и вирусные инфекции

Некоторые материнские инфекции, приобретенные ею до или во время беременности, могут, а чаще всего так и случается, передаваться плоду во время беременности (врожденная инфекция), во время родов (перинатальная инфекция) и через грудное вскармливание (послеродовая инфекция). Возбудителями, ответственными за эти инфекции, могут быть вирусы, бактерии, простейшие, грибы.

Среди вирусов, наиболее часто вызывающих врожденные инфекции: цитомегаловирус (ЦМВ), простой герпес 1-2 (ВПГ 1-2), вирус герпеса 6 (HHV-6), вирус ветряной оспы (VZV), вирус краснухи (RuV). Кроме того, вирусы гепатита В и С (HBV и HCV), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), парвовирус B19 (B19V) и неполиомиелитный энтеровирус (EV). При заражении во время беременности они могут поражать плод или новорожденного при рождении, вызывая тяжелые осложнения, влекущие серьезные последствия для ребенка.

Недавно появились новые формы ранее известных вирусов, в частности, коронавирус 2 с тяжелым острым респираторным синдромом (SARS-CoV-2) и вирус Зика (ZIKV), характеристики и патогенная сила которых при заражении во время беременности до конца еще не известны.

В этом обзоре будут описаны основные вирусные инфекции во время беременности и потенциальные механизмы повреждения плода и новорожденного.

Цитомегаловирус

Цитомегаловирус представляет собой ДНК-вирус, принадлежащий к подсемейству Betaherpesvirinae семейства Herpesviridae.

Характеристики вируса

Врожденная ЦМВ-инфекция, чаще встречаемая в случаях плохого социально-экономического статуса роженицы, может иметь серьезные клинические последствия. Учитывая относительно большое число серонегативных к ЦМВ (отсутствие у них в сыворотке крови антител к этому вирусу) женщин репродуктивного возраста, риск первичной ЦМВ-инфекции во время беременности является актуальным. Более того, в отличие от других инфекционных заболеваний, риск поражения плода ЦМВ-инфекцией во время беременности выше, поскольку распространенность положительной серологической реакции на вирус у женщин детородного возраста высока.

Ранее приобретенное ЦМВ (после первичного заражения) может вызвать реактивацию у беременной женщины, что позволяет передать инфекцию плоду. В этой последней ситуации вероятность передачи ЦМВ плоду ниже, чем при первой материнской инфекции (первичное заражение во время беременности). Трансплацентарная передача (через плаценту) инфекции ЦМВ человека во время беременности составляет около 20-70% при первичных материнских инфекциях, в то время как риск передачи/ заболевания ниже на 1-1,5% в случае рецидивирующей инфекции. Передача инфекции может происходить на протяжении всего периода беременности, но в основном в первом триместре, вступающих в контакт с жидкостями организма (такими как слюна, моча, кровь и выделения из половых органов) инфицированного человека.

У 10-15% инфицированных новорожденных симптомы проявляются рано после рождения. Симптомы ЦМВ-инфекции, обнаруживаемые уже при рождении, включают задержку внутриутробного развития (IUGR), пурпуру, желтуху, гепатоспленомегалию, микроцефалию, нарушение слуха и тромбоцитопению. Примерно в 40-60% случаев с симптомами при рождении впоследствии развиваются долгосрочные последствия (неврологические расстройства, потеря зрения и слуха). Напротив, детские осложнения, развивающиеся после бессимптомного раннего послеродового периода, встречаются в 10-15% случаев и в основном включают прогрессирующую потерю слуха.

Механизмы повреждения плода при ЦМВ

Правильное понимание патогенетических механизмов, приводящих к внутриутробной ЦМВ-инфекции, благоприятно для оптимизации профилактических и / или терапевтических вмешательств и улучшения результатов у пострадавших детей. Однако такие основополагающие механизмы пока не совсем ясны. Ключевой проблемой, возникшей в последние годы, является роль нарушения функции плаценты в патогенезе врожденной ЦМВ-инфекции. Известно, что ЦМВ реплицируется в цитотрофобластах, и что ЦМВ-инфекция препятствует дифференцировке и инвазии цитотрофобластов, мешает правильному развитию новых ворсинок и приводит к отеку / фиброзу плаценты и нарушению транспорта кислорода и питательных веществ к плоду, что может способствовать задержке внутриутробного развития. Это означает, что, хотя связанные с ЦМВ нарушения у плода наверняка связаны с прямой инфекцией плода, такие аномалии развития и функции плаценты также могут в значительной степени способствовать развитию и тяжести заболевания. Кроме того, такое связанное с ЦМВ нарушение функции плаценты может в некоторых случаях приводить к задержке развития плода, даже если передача вируса плоду фактически не происходит.

Различные молекулярные механизмы способствуют повреждению плаценты, связанному с ЦМВ:

• нарушение развития внеклеточного матрикса со снижением экспрессии молекул интегрина, что приводит к снижению адгезии клеток и способности к инвазии в ткани;
• ИЛ-10 (IL-10) – один из основных противовоспалительных цитокинов) опосредованное нарушение активности матриксных металлопротеиназ (MMP) в плаценте с последующей более низкой экспрессией молекул HLA (человеческие лейкоцитарные антигены) на цитотрофобластах;
• активация рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR) –  вещества, которое вызывает увеличение числа пероксисом (клеточных органелл), нарушающего биологические функции цитотрофобласта.

Интересно, что некоторые из физиопатологических механизмов, связанных с плохой плацентацией, связанной с ЦМВ, аналогичны тем, которые выявляются при других нарушениях беременности, вызванных плацентарной недостаточностью, таких как преэклампсия (растройство во время беременности, характеризующееся высоким давлением и повышенным содержанием белка в моче). Учитывая решающее участие плаценты в случае внутриутробной инфекции ЦМВ, неудивительно, что сроки инфицирования трофобласта (важные спецклетки плаценты) могут приводить к различным исходам беременности, с более высокой частотой потери плода после преждевременной инфекции и задержкой развития плода или других нарушений, когда инфекция развивается более поздно.

Диагностика врожденной инфекции ЦМВ

За исключением случаев, когда на это указывают конкретные клинические условия, такие как аномальные ультразвуковые данные (повышенная перивентрикулярная эхогенность, вентрикуломегалия, внутричерепные кальцификации и перивентрикулярные кисты), лабораторное тестирование на ЦМВ официально не рекомендуется во время беременности, хотя это остается спорным вопросом.

Тем не менее, акушеры часто предлагают диагностику ЦМВ в течение первого триместра беременности. Комбинированная оценка серологического тестирования на ЦМВ-специфичные IgM, IgG и авидность IgG может помочь в различении первичных и вторичных материнских инфекций. Однако серологическая диагностика непервичной ЦМВ-инфекции может быть сложной задачей, поскольку IgM может быть малочувствительным, обнаружение может значительно различаться, а оценка титров IgG плохо описана.

Более того, обнаружение ДНК ЦМВ в жидкостях материнского организма может быть надежным, только если есть доступный серологический статус, выявленный до беременности, и для этого требуются молекулярные тесты с высокой чувствительностью и специфичностью для обнаружения вирусной ДНК в различных жидкостях организма.

Когда первичная ЦМВ-инфекция матери подтверждена, амниоцентез (пункция) с ЦМВ-полимеразной цепной реакцией (ПЦР), проведенный на амниотической жидкости (околоплодных вод) после 21-22 недель беременности, может выявить, произошла ли внутриутробная передача. Кроме того, современные данные свидетельствуют о том, что патологическое обследование плаценты может помочь в оценке риска ЦМВ-инфекции во время беременности.

После рождения также следует провести ПЦР-анализ мочи и / или слюны новорожденного в течение первых 3 недель жизни. Универсальный неонатальный скрининг на ЦМВ с использованием слюны или мочи с помощью ПЦР-анализа, по-видимому, является возможным методом выявления младенцев высокого риска, даже тех, кто родился у матерей, которые не проходили скрининг во время беременности, хотя его соотношение затрат и эффективности еще предстоит определить. Образцы сухих пятен крови (DBS), которые обычно собираются в рамках программы неонатального скрининга на генетические и врожденные нарушения, могут быть использованы для различения врожденной и приобретенной ЦМВ-инфекции.

Обнаружение положительного ПЦР при анализе мочи и / или слюны после первых 3 недель жизни не позволяет с уверенностью отличить врожденную инфекцию от перинатальной. Последнее, в большинстве случаев, передается новорожденным через грудное вскармливание от инфицированной матери и обычно не имеет доказанных нейросенсорных последствий.

Стратегии профилактики ЦМВ

В настоящее время не существует универсальных программ, предлагающих скрининг для беременных женщин и новорожденных, позволяющих выявлять инфицированных матерей и младенцев на ранней стадии, нет вакцин для предотвращения инфекции и убедительных доказательств оптимальных терапевтических стратегий при ЦМВ-инфекции во время беременности: гигиеническое просвещение остается актуальной профилактической стратегией при врожденной ЦМВ.

Возможные дородовые вмешательства включают прерывание беременности и введение гипериммунных глобулинов ЦМВ, которые демонстрируют многообещающую эффективность, но плохо изучены и до сих пор не рекомендуются рутинно. Недавно в научной литературе сообщалось, что двухнедельное введение гипериммунных иммуноглобулинов в дозе 200 МЕ / кг, что выше, чем ранее изученные, по-видимому, значительно предотвращает передачу инфекции от матери к плоду до 20 недель беременности, после первичной ЦМВ-инфекции матери в первом триместре.

Доступные в настоящее время противовирусные препараты для лечения ЦМВ (валацикловир, ганцикловир и валганцикловир) обладают способностью ингибировать вирусную ДНК-полимеразу, хотя и с различными фармакологическими свойствами. Однако также существуют скудные данные о профиле безопасности и эффективности противовирусных препаратов для лечения неонатальных последствий ЦМВ. Недавнее проспективное рандомизированное клиническое исследование подтверждает, что раннее лечение валацикловиром в дозе 8 г в день два раза в день значительно снижает заражение плода ЦМВ после первичной инфекции матери, приобретенной на ранних сроках беременности, без каких-либо побочных эффектов.

Вирусы простого герпеса

Вирусы простого герпеса 1 и 2 типов (ВПГ-1 и ВПГ-2) представляют собой ДНК-вирусы, принадлежащие к Alphaherpesvirinae, подсемейству семейства Herpesviridae.

Характеристики вируса

ВПГ-1 и ВПГ-2 широко распространенные патогены человека, передающиеся через эпителиальные клетки слизистой оболочки и разрывы кожи, мигрируют в нервные ткани и там способны сохраняться в латентном состоянии. Хотя вирусы имеют разные преимущественные места заражения, ВПГ-1 преимущественно поражает тройничные ганглии, а ВПГ-2 – пояснично-крестцовые ганглии, оба вируса способны поражать как орофациальную, так и генитальную области.

Инфекция ВПГ является заболеванием, передающимся половым путем. Большинство случаев рецидивирующего генитального герпеса вызваны ВПГ-2. Поскольку наиболее высокая частота инфицирования ВПГ у женщин репродуктивного возраста, риск передачи инфекции от матери плоду / новорожденному является серьезной проблемой.

Клиническое состояние, характеризующееся приобретением ВПГ-1 или ВПГ-2 без предшествующего контакта с вирусом или, следовательно, без предварительно сформированных антител, называется «первичная инфекция». Термин «реактивация» относится к обнаружению ВПГ-1 у пациента, у которого уже есть антитела к ВПГ-1, или ВПГ-2 у пациента, у которого уже есть антитела к ВПГ-2.

Рецидивы и реактивация инфекции при ВПГ-2 встречаются гораздо чаще, чем при генитальной инфекции ВПГ-1. Прогноз и тип необходимой консультации зависят от типа генитального герпеса (ВПГ-1 или ВПГ-2), вызывающего инфекцию. Поэтому желательно, чтобы клинический диагноз генитального герпеса был подтвержден лабораторными тестами, специфичными для конкретного типа, и чтобы у положительных пациентов также был диагностирован ВИЧ (если он присутствует), учитывая, что генитальная ВПГ-инфекция уже давно идентифицирована как фактор риска заражения ВИЧ, риск которого в 2-3 раза выше, если у женщины несколько половых партнеров, особенно на фоне «незащищенных» контактов. Биологическая основа повышенной восприимчивости обусловлена как увеличением изъязвления, так и усилением воспаления (с большим количеством CD4 + клеток), присутствующих в коже и слизистой оболочке инфицированных ВПГ-2 женщин.

Механизмы повреждения плода при вирусах простого герпеса 1-2 типа (ВПГ-1, ВПГ-2)

Процесс заражения ВПГ начинается с связывания вирионов с поверхностями клеток-хозяев, что запускает каскад из нескольких этапов, ведущих к проникновению вирусного генома в ядро клетки, высвобождению вирусной ДНК для репликации, сборке капсида (внутренней вирусной оболочки), упаковке ДНК, обволакиванию путем прохождения через транс-сеть Гольджи и разрушению клетки-хозяина.

Возможные факторы риска передачи ВПГ новорожденным включают:

• серотип ВПГ (HSV1> HSV2);
• тип материнской инфекции (рецидивирующие поражения гениталий ВПГ связаны с меньшим риском передачи новорожденным, чем первичные поражения);
• гениталий ВПГ;
• серостатус матери;
• способ родоразрешения (вагинальные роды>кесарево сечение);
• увеличенная продолжительность разрыва плодных оболочек;
• нарушение кожных барьеров плода (связанных с инструментарием).

Сроки инфицирования матери имеют основополагающее значение для установления: риск передачи инфекции ВПГ новорожденному высок (30-50%), когда женщины заражаются генитальным ВПГ незадолго до родов, и низок (<1%), когда женщины имеют внутриутробный анамнез рецидивирующих инфекций ВПГ или которые заражаются генитальным ВПГ в течение первой половины беременности).

Распространенность ВПГ-1 выше, чем ВПГ-2, как на материнской стороне плаценты, так и со стороны плода, что свидетельствует о том, что пересечение границы раздела матери и плода является обычной стратегией, используемой ВПГ-1, тогда как в случае инфекции ВПГ-2 гематогенный путь (посредством проникновения агентов инфекции в кровь) встречается чаще.

Диагностика врожденной инфекции

С клинической точки зрения, врожденная инфекция, вызванная ВПГ, может быть связана с соответствующей заболеваемостью и смертностью, и желательно противовирусное лечение (к примеру, ацикловир и аналоги) с различной продолжительностью в зависимости от клинической картины.

Неонатальная ВПГ- инфекция может проявляться различными клиническими проявлениями, предсказывающими как заболеваемость, так и смертность:

• заболевание кожи, глаз и полости рта герпесом (SEM) без поражения центральной нервной системы (ЦНС) / внутренних органов, обычно проявляющееся в виде везикулярной сыпи, возникающей на 10-12-й день жизни;
• заболевание ЦНС с (60-70%) поражением кожи или без него, с клиническими проявлениями энцефалита, потенциально начинающееся в любое время в течение первого месяца жизни;
• диссеминированное заболевание, опасное для жизни состояние, затрагивающее несколько органов, включая ЦНС, легкие, печень, надпочечники, кожу, глаза и/ или рот, при этом примерно у 40% младенцев никогда не появляется везикулярная сыпь.

Выделение ДНК ВПГ в культуре ткани методом ПЦР (мазки из конъюнктивы, носоглотки, рта, заднего прохода; кровь; спинномозговая жидкость) является окончательным диагностическим тестом. Обнаружение ДНК ВПГ также обычно проводится при подозрении на инфекцию ВПГ. Уровни ДНК ВПГ в плазме крови на момент постановки диагноза, по-видимому, коррелируют с клинической классификацией неонатального заболевания ВПГ, будучи выше у младенцев с диссеминированной инфекцией ВПГ, но требуется дальнейшая проверка таких результатов. Серологическая диагностика неонатального ВПГ обычно не рекомендуется для диагностических целей.

Стратегии профилактики

В настоящее время мероприятия по снижению передачи ВПГ неонатальному остаются проблемой. Профилактика неонатального герпеса зависит от профилактики материнских инфекций перед родами и от предотвращения воздействия на новорожденного активных материнских поражений.

Учитывая самый высокий риск серьезной неонатальной инфекции у новорожденных от женщин, которые заражаются генитальной инфекцией в последнем триместре беременности, эти женщины должны находиться под наблюдением как акушеров-гинекологов, так и специалистов по инфекционным заболеваниям.

История генитального герпеса должна быть исследована у всех беременных женщин, и в начале родов все женщины должны быть тщательно обследованы на наличие поражений ВПГ 1-2.

Кесарево сечение, рекомендуемое при наличии поражений половых органов или продромальных симптомов во время родов, сводит к минимуму воздействие вируса у новорожденных и, следовательно, снижает передачу ВПГ, но не предотвращает его полностью.

Противовирусная супрессивная терапия во время беременности у женщин с рецидивирующим генитальным герпесом на 36 неделе беременности, по-видимому, связана с уменьшением частоты поражений половых органов во время родов и снижением выявления ВПГ методом культивирования / ПЦР. Однако такое вмешательство уменьшает, но не полностью предотвращает передачу вируса новорожденному.

На сегодняшний день ни одна вакцина не доказала свою эффективность для предотвращения заражения ВПГ-1 / ВПГ-2. Стратегии, направленные на предотвращение заражения ВПГ у матери во время беременности, такие как скрининг всех женщин на 24-28 неделе беременности с помощью анализа на основе иммуноглобулина G и скрининг всех пар на серологию на ВПГ на 14-18 неделе беременности, были оценены в последние годы, но до сих пор не получили окончательного подтверждения.

Вирус герпеса 6

Вирус герпеса человека 6 (HHV-6) представляет собой вирус с двухцепочечной ДНК, принадлежащий к подсемейству Betaherpesvirinae семейства Herpesviridae, с двумя различными вариантами: HHV-6A и HHV-6B.

Характеристики вируса

По аналогии с другими герпесвирусами, HHV-6 может устанавливать латентность в иммунных клетках и способен реактивироваться после первой инфекции. Как HHV-6A, так и HHV-6B реплицируются в иммунных клетках (особенно CD4+ Т-клетках), но проникновение вируса основано на разных рецепторах: кластерная дифференцировка CD46 является основным рецептором для вируса HHV-6A, в то время как HHV-6B использует кластерную дифференцировку CD134.

HHV-6A иногда выделяют у пациентов с ослабленным иммунитетом, в то время как инфекции HHV-6B наиболее часты в раннем детстве и обычно протекают без клинической тяжести. Более того, HHV-6 вызывает розовый питириаз, самоограничивающееся экзантематозное заболевание, которое во время беременности может быть связано со многими негативными исходами, когда заражение происходит до 15 недель беременности и вирусная нагрузка в крови превышает 585 копий / мЛ.

Клинические особенности у детей варьируются от типичной подострой экзантемы до афебрильных судорог, мультиформной неонатальной крапивницы и менингита. Большинство младенцев заражаются HHV-6 из слюны бессимптомных носителей инфекции.

Механизмы повреждения плода

Известно, что HHV-6 интегрируется в геном человека (хромосомно интегрированный HHV-6, ciHHV-6).Специфичный для HHV-6 продукт гена U94 также может способствовать интеграции.

Врожденные инфекции HHV-6 возникают примерно у 1% новорожденных двумя путями: в 86% случаев вирус интегрируется в материнские или отцовские хромосомы и передается по зародышевой линии, в остальных 14% случаев передача происходит трансплацентарным путем.

Кроме того, интеграция может происходить в соматических или зародышевых клетках, причем первые не передают вирус по зародышевой линии, в то время как последние приводят к тому, что половина гамет несет ciHHV-6.

Гипотетические клеточные последствия, связанные с ciHHV-6, включают отсутствие транскрипции вирусных генов, экспрессию и репликацию вирусных генов, аномалии теломер и нарушение стабильности хромосом, активацию экспрессии клеточных генов после интеграции, элиминацию тканей или клеток, экспрессирующих антигены HHV-6, с помощью механизмов иммунной защиты.

Воздействие вирусной инфекции во время беременности связано с преждевременными родами и потерей плода, поскольку присутствие ДНК HHV-6 было обнаружено как в плаценте женщин, у которых был выкидыш, так и в тканях плодов с выкидышем. Действительно, ДНК HHV-6A может вызывать изменения в клетках эндометрия и препятствовать инвазии трофобластов и правильной имплантации, а унаследованный ciHHV-6 был подтвержден как фактор риска самопроизвольного аборта.

Кроме того, персистенция вирусной активности в развивающемся мозге может привести к неблагоприятным последствиям для развития нервной системы, например, при врожденной ЦМВ-инфекции, и поэтому необходимы дальнейшие исследования, чтобы прояснить эту связь.

Диагностика врожденной инфекции

Врожденная инфекция обычно определяется как ДНК HHV-6, обнаруживаемая методом ПЦР в образцах крови в течение 72 ч с момента рождения.

К трансплацентарно приобретенным инфекциям относятся инфекции, при которых ДНК HHV-6 обнаруживается в образцах пуповинной крови, но с более низкой вирусной нагрузкой (≤1 геномная эквивалентная копия (gec) на 10-15 лейкоцитов, или <1 gec / мкг ДНК HHV-6), чем при хромосомно интегрированных инфекциях (≥1 гек налейкоциты, or ≥ 1-2 × 105 гек / мкг ДНК).

Еще одним методом различения хромосомно интегрированных и трансплацентарно приобретенных инфекций является исследование образцов волосяных фолликулов на наличие ДНК HHV-6: когда врожденная инфекция вызвана ciHHV-6, ДНК HHV-6 обнаруживается в волосяных фолликулах как у младенца, так и, по крайней мере, у одного родителя.

Одна треть врожденных инфекций у младенцев вызвана HHV6-A, тогда как во всех послеродовых инфекциях обнаруживается HHV-6B.

Стратегии профилактики

Приобретенные матерью антитела к HHV-6 обычно обнаруживаются и у новорожденных, оказывая защитное действие на их еще незрелую иммунную систему. На сегодняшний день не существует вакцины для предотвращения заражения HHV-6.

Внутривенное введение ганцикловира возможно для снижения вирусной нагрузки, но лечение HHV-6 целесообразно только у пациентов с ослабленным иммунитетом, высокой вирусной нагрузкой (без ciHHV-6) или тяжелым заболеванием.

Вирус ветряной оспы

Вирус ветряной оспы (VZV), также известный как вирус герпеса человека 3, является исключительно нейротропным вирусом человека, который принадлежит к семейству альфа-герпесвирин.

Характеристики вируса

Его двухцепочечный ДНК-геном имеет много общего с геномом ВПГ. Вирус имеет оболочку, сферическую форму и диаметр 200 нм. Он имеет икосаэдрическую симметрию, а капсид состоит из 162 капсомеров. Гликопротеины встроены в липидную оболочку.

У VZV основными мишенями являются Т-лимфоциты, эпителиальные клетки и ганглии. Начальная инфекция приводит к ветряной оспе, чаще всего поражающей детей. Заболевание является высокоинфекционным и характеризуется кожной сыпью, которая образует небольшие зудящие волдыри, которые могут быть связаны с лихорадкой. Симптомы появляются через 10-21 день после контакта с вирусом и обычно длятся пять-семь дней. Первичная инфекция обычно обеспечивает пожизненный иммунитет к этому заболеванию.

В то время как ветряная оспа у детей обычно самоограничивается, первичная инфекция у взрослых обычно протекает более тяжело и может вызвать интерстициальную пневмонию. Во время первичной инфекции VZV становится латентным в ганглионарных нейронах и может реактивироваться, вызывая опоясывающий лишай, из-за снижения клеточно-опосредованного иммунитета. Опоясывающий лишай может осложняться широким спектром неврологических заболеваний (постгерпетическая невралгия, миелопатия, некроз сетчатки, васкулопатия, менингоэнцефалит), а также поражением внутренних органов (гепатит и панкреатит).

Передача ветряной оспы обычно происходит воздушно-капельным путем за 48 ч до появления сыпи, но также может происходить при контакте с волдырями и к плоду через плаценту.

Механизмы повреждения плода

Вертикальная передача вирусной инфекции может произойти во время беременности. Риск заражения ветряной оспой во время беременности низок, поскольку женщины детородного возраста имеют высокий уровень серопревалентности. Обширное исследование показало, что только 5% взрослых в возрасте 20-29 лет были восприимчивы к заражению ветряной оспой, и только 1,1% в возрасте 30-39 лет все еще были восприимчивы.

Материнская инфекция связана с мертворождением, а затем с преждевременными родами. Риск развития синдрома врожденной ветряной оспы (ССВ), если у беременной женщины развивается ветряная оспа, составляет 0,91%. Он низкий в течение первых 12 недель (0,4%) и самый высокий в течение 13-20 недель (2%).

Напротив, риск неблагоприятных последствий для матери наиболее высок в третьем триместре беременности. Несмотря на редкость, ССВ могут варьироваться по степени тяжести от сегментарных поражений, включая рубцы и деформации конечностей, а также аномалии зрения (хориоретинит, рубцевание хориоретинальной области, катаракта) до аномалий головного мозга (микроцефалия, энцефалит, гидроцефалия) и умственной отсталости. У детей, рожденных от матерей с ветряной оспой во время беременности, также может развиться герпес в течение первого года жизни.

Патогенез отражает внутриутробное распространение инфекции и неспособность иммунной системы плода определить латентность вируса, что обычно происходит при послеродовой инфекции VZV.

Поскольку ВЗВ является лимфотропным вирусом, он может распространяться на все органы плода гематогенным путем. При исследовании плодов, инфицированных материнской ветряной оспой, было показано, что VZV распространяется по всем тканям плода. Это открытие подтверждает гипотезу о том, что VZV вызывает виремию при отсутствии адекватного иммунного ответа плода.

Учитывая, что ВЗВ является нейротропным вирусом, многие дефекты являются результатом инфекции спинного мозга, со всеми вытекающими последствиями.

Недостаточное развитие мышц также приводит к повреждению формирования костей конечностей. Поражения кожи могут отражать поражение чувствительных нервов. Инфекция клеток зрительного тракта также объясняет атрофию зрительного нерва и хориоретинит. Некоторые поражения кожи могут быть вызваны реактивацией VZV внутриутробно.

Короткая латентная фаза, если латентность установлена, может быть объяснена слабым клеточно-опосредованным иммунным ответом у плода. Новорожденные, рожденные от матерей, у которых ветряная оспа развивается в период от 5 дней до родов и 2 дней после родов, имеют 50% риск развития «неонатальной ветряной оспы».

В 23% случаев инфекция может быть тяжелой или даже угрожающей жизни, поэтому эти новорожденные должны получать иммуноглобулины против ветряной оспы и противовирусную терапию сразу после рождения. Опоясывающий лишай во время беременности не связан с виремией, и никаких неблагоприятных последствий для плода не встречается.

Диагностика врожденной инфекции

Когда у беременной женщины есть подозрение на контакт с ветряной оспой, следует провести серологический анализ, чтобы проверить ее иммунный статус против ветряной оспы. В случае серонегативности следует проводить профилактику с использованием специфических иммуноглобулинов. Напротив, клиническая ветряная оспа не требует вирусологического подтверждения, но требует немедленного лечения иммуноглобулинами.

Сравнительно недавно был предложен валацикловир для лечения ветряной оспы у беременных женщин. При подозрении на инфекцию может быть проведено инвазивное тестирование, такое как амниоцентез или кордоцентез, для подтверждения инфекции плода путем выявления ДНК VZV.

В отличие от других вирусных заболеваний, VZV IgM трудно обнаружить в крови плода, и они не тестируются регулярно. Фактически, врожденно инфицированные плоды без каких-либо анатомических аномалий имеют хороший прогноз и не имеют неврологических нарушений.

Когда рождается новорожденный с VZV, важно определить, является ли заболевание активным. Если у ребенка есть кожные поражения и положительный молекулярный или серологический тест IgM на VZV, его следует изолировать, чтобы предотвратить распространение вируса. Новорожденных, рожденных от матерей, у которых ветряная оспа развилась за 2 дня до и через 5 дней после родов, всегда следует изолировать, поскольку они потенциально инфицированы.

Стратегии профилактики

Стратегии профилактики имеют решающее значение для предотвращения риска данной инфекции, поскольку, хотя и редко, она может иметь серьезные неблагоприятные последствия для больного ребенка. Поскольку доступна живая аттенуированная вакцина против ветряной оспы, следует поощрять вакцинацию всех женщин детородного возраста с отрицательным анамнезом ветряной оспы, подтвержденным отрицательным тестом на антитела VZV IgG. Следует избегать беременности по крайней мере в течение одного месяца после вакцинации.

Если восприимчивая беременная женщина контактирует с человеком с ветряной оспой, рекомендуется вводить иммуноглобулины против ветряной оспы как можно скорее после контакта с вирусом ветряной оспы и в течение 10 дней после контакта.

Несмотря на то, что инфекцию ветряной оспы можно предотвратить в <50% случаев, иммуноглобулины могут уменьшить тяжесть заболевания. Недавно был предложен валацикловир для лечения беременных женщин, у которых развивается цитомегаловирус или ветряная оспа на ранних сроках беременности.

Вирус краснухи

Вирус краснухи (RuV) является представителем рода Rubivirus, принадлежащего к семейству Matonaviridae.

Характеристики вируса

Его геном из одноцепочечной РНК заключен в икосаэдрический капсид. Вирусный геном кодирует два неструктурных (p90, p150) и три структурных белка: вирусный капсидный белок (C) и поверхностные гликопротеины (E1 и E2). Люди являются единственными известными хозяевами. Инфекция краснухой, также известная как трехдневная корь или немецкая корь (потому что впервые описана двумя немецкими врачами), обычно протекает в легкой форме и возникает в основном в детском возрасте. Экзантема при краснухе представляет собой пятнисто-папулезную сыпь на лице, которая распространяется на туловище и конечности и обычно исчезает в течение трех дней, в то время как типичная экзантема (признак болезни Форхгеймера) состоит из петехий на мягком небе: также могут возникать лихорадка, лимфаденопатия, миалгии и артралгии.

Передача инфекции обычно происходит воздушно-капельным путем, но может также передаваться плоду через плаценту. Вертикальная передача краснухи выше в первые недели беременности, что приводит к выкидышу, мертворождению или хроническому повреждению нескольких органов плода, хорошо известному как синдром врожденной краснухи (CRS), с классической фетальной триадой Грегга врожденной катаракты, глухоты и пороков сердца.

Механизмы повреждения плода

Во время материнской виремии RuV может проникать через плацентарный барьер и попадать в кровоток плода, вызывая некротизирующий васкулит. Вирус, вероятно, переносится в виде эмболии инфицированных эндотелиальных клеток, что приводит к хроническому повреждению.

Гестационный возраст (GA) на момент заражения матери играет ключевую роль в возникновении повреждения плода. Риск поражения выше в течение первых 11-12 недель беременности, а затем явно снижается.

Антиген RuV был обнаружен в нескольких органах (легкие, сердце, аорта и легочная артерия, головной мозг, плацента) в случаях с плохим прогнозом. Было показано, что пути апоптоза вовлекают инфицированные RuV взрослые клетки, тогда как апоптоз в клетках плода не поддерживался, и это может способствовать персистенции вируса в развивающихся клетках.

Кроме того, RuV-инфекция может играть косвенную роль в нарушении механизмов роста и дифференцировки через секрецию интерферона и других хемокинов.

Хроническое индуцированное повреждение было подтверждено наблюдаемым повышением уровня воспалительных хемокинов (CCL5, CXCL10 и CXCL11) в случае инфицированных RuV эндотелиальных клеток. Интересно, что хемокин CCL14, который способствует имплантации эмбриона, был подавлен, поскольку параллельно было показано, что набор генов, участвующих в развитии глаз и ушей, также подавлен в модели с инфицированными RuV эндотелиальными клетками плода.

Патология включает в себя спектр нескольких дефектов:

• дефекты зрения (такие как катаракта, микрофтальмия, хориоретинит, помутнение роговицы и глаукома);
• нейросенсорная тугоухость;
• сердечно-сосудистые аномалии (чаще всего открытый артериальный проток, стеноз периферической легочной артерии или коарктация аорты);
• травмы головного мозга (такие как микроцефалия, гидроцефалия и кальцификация);
• низкий вес при рождении наблюдался в 9% случаев CRS.

Диагностика врожденной инфекции

Подтвержденной считается патология когда у младенца наблюдается по крайней мере один из ранее описанных клинических признаков и есть лабораторное подтверждение RuV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в образце при рождении (мазок из носоглотки, моча, спинномозговая жидкость или кровь) или положительных RuV-специфических IgM-антител при рождении до 3 месяцев или уровень антител к RuV, который сохраняется больше, чем ожидалось от пассивной передачи материнских антител. Авидный тест IgG также может помочь в диагностике недавних инфекций.

Несмотря на отсутствие клинических признаков во второй половине беременности, когда развитие большинства органов уже завершено, такие случаи регистрируются как врожденная инфекция краснухи (CRI), если это подтверждено лабораторно.

Перинатальная инфекция может сопровождаться низкой массой тела при рождении и неспецифическими признаками, такими как пурпурная сыпь, гепатоспленомегалия и тромбоцитопения.

У большинства младенцев, пораженных инфекцией, позже отмечаются сенсорные дефекты и задержка развития: это объясняет важность раннего выявления и адекватного наблюдения.

Стратегии профилактики

Иммунитет к вирусу краснухи обычно определяется путем измерения специфических для краснухи IgG.

Краснуха – это вирусная самоограничивающаяся инфекция, предотвращаемая с помощью вакцины, без специального лечения. Вакцины против живого вируса, содержащие эпидемический паротит, корь и краснуху (MMR), противопоказаны во время беременности, и женщинам следует рекомендовать избегать беременности в течение одного месяца после получения RuV-вакцины.

В случае контакта с вирусом во время беременности поликлональные иммуноглобулины, вводимые до пяти дней после, по-видимому, полезны для профилактики краснухи.

Вирусы гепатита В и С

Вирус гепатита В (HBV) представляет собой частично двухцепочечный ДНК-вирус, принадлежащий к семейству вирусов Hepadnaviridae, тогда как вирус гепатита С (HCV) представляет собой небольшой, оболочечный одноцепочечный РНК-вирус позитивного смысла семейства Flaviviridae. Они оба передаются через кровь или нестерильными иглами (через инъекции лекарств, татуировки или медицинские процедуры) или половым путем.

Характеристики вируса

Поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) представляет собой частицу, вырабатываемую в избытке в течение жизненного цикла вируса: HBsAg является первым обнаруживаемым вирусным антигеном, который появляется во время инфекции, но может быть обнаружен и позже, тогда как основной антиген (HBcAg) и оболочечный антиген (HBeAg) являются индикаторами активной репликации вируса.

Антитела к HBs могут быть обнаружены после сероконверсии или после успешной иммунизации против HBV, в то время как HBV-ДНК является возможным маркером для мониторинга вирусной нагрузки.

Риск передачи вируса гепатита В от матери ребенку зависит от времени воздействия: в случае матери, инфицированной вирусом гепатита В, в третьем триместре риск выше, и вертикальная передача будет происходить в 80-90% случаев.

Наличие РНК ВГС указывает на активную инфекцию: риск вертикальной передачи ВГС снижается у женщин с неопределяемой РНК ВГС, хотя прерывистая вирусная нагрузка может привести к вертикальной передаче. Риск выше, когда матери коинфицированы ВИЧ.

Механизмы повреждения плода

Трансплацентарная утечка (связанная с незрелой плацентой или сокращениями матки), инфекция плаценты и инфицированные мононуклеарные клетки периферической крови матери (которые оказываются переносчиками HBV от матери к плоду) были описаны как потенциальные механизмы внутриутробной передачи HBV, учитывая, что только HBeAg достаточно мал, чтобы пересечь плаценту.

Во время беременности обычно происходят значительные изменения в иммунной системе матери, чтобы избежать отторжения полуаллогенного плода. На естественное течение инфекции HBV влияет подавленный клеточно-опосредованный иммунитет матери, который может стимулировать MTCT и развитие иммунотолерантной инфекции HBV у плода. Хотя острая инфекция HBV во время беременности не связана с повышенной смертностью плода или тератогенностью, сообщалось о более высоком риске гестационного диабета, послеродового кровотечения, преждевременных родов и низкого веса при рождении среди осложнений беременных женщин, инфицированных HBV. Вертикально инфицированные HBV младенцы обычно не показывают симптомов (бессимптомное течение), но впоследствии у них, вероятно, будет хроническая инфекция в 90% случаев.

Как и при других вирусных инфекциях, клетки трофобласта человека экспрессируют клеточные рецепторы (окклюдин, клаудин-1 и рецептор липопротеинов низкой плотности), которые ВГС использует для проникновения в клетки-хозяева. Это приводит к сильному противовирусному ответу, который изменяет врожденный иммунитет на границе мать-плод. Кроме того, иммунологические изменения запускают путь апоптоза в клетках вневорсинчатого трофобласта, изменяя морфологию плаценты: это, вероятно, играет ключевую роль в осложнениях, связанных с беременностью. У женщин с ВГС-инфекцией чаще рождаются мертворожденные дети или дети, родившиеся недоношенными, с низкой массой тела при рождении или врожденными дефектами.

Диагностика врожденной инфекции

Все беременные женщины должны регулярно проходить скрининг на HBsAg: если тест на HBsAg положительный, следует провести полную оценку, включая ДНК HBV, серологические маркеры HBV и функциональные тесты печени, чтобы определить, следует ли начинать какую-либо противовирусную терапию или нет. Если тест на HBsAg отрицательный и у женщины высокий риск заражения HBV-инфекцией (например, наличие HBsAg-положительного сексуального партнера), следует провести вакцинацию, поскольку беременность не является противопоказанием.

При рождении перинатально приобретенная инфекция HBV может быть подтверждена обнаружением ДНК HBV в сыворотке новорожденных. Также могут быть обнаружены HBsAg и HBeAg, тогда как сывороточные аминотрансферазы в норме или лишь незначительно повышены.

Аналогичным образом, младенцы, рожденные от HCV-позитивных матерей, должны проходить тестирование с помощью ПЦР на РНК ВГС и регулярно наблюдаться до 18 месяцев (когда ожидается клиренс материнских антител). Их следует повторно протестировать после 3 месяцев из-за возможных ложноотрицательных результатов в случае единственного более раннего тестирования.

Стратегии профилактики

Все беременные женщины должны быть проверены не только на ВГВ, но и на ВГС. У беременных женщин с гепатитом, когда это возможно, следует свести к минимуму пренатальные инвазивные процедуры, тогда как кесарево сечение не должно выполняться с единственной целью снизить риск вертикальной передачи HBV и HCV.

Риск перинатальной передачи вируса HBV выше, когда вирусная нагрузка HBV-ДНК превышает порог 200 000 МЕ / мл (> 106 копий / мЛ) и может быть снижен с помощью любой антиретровирусной терапии (ламивудин, телбивудин и тенофовир), начатой на 28-32 неделе беременности. Повышенного риска неблагоприятных исходов для матери или плода не существует, хотя данные о безопасности ограничены. Использование антиретровирусной терапии не рекомендуется, когда содержание ДНК HBV ниже 200 000 МЕ/ мл.

Рибавирин и интерферон не используются во время беременности из-за их тератогенного действия. Противовирусные препараты прямого действия (DAA) еще не одобрены для применения во время беременности. В отсутствие доступной вакцины против гепатита С необходимо проводить точный скрининг младенцев, подвергшихся воздействию ВГС во время беременности, чтобы избежать того, чтобы многие детские инфекции оставались необнаруженными, обеспечивая быстрое лечение и предотвращая, таким образом, ранний цирроз печени.

Заключение

Плацента представляет собой устойчивую к иммунитету среду, находящуюся в непрерывном развитии во время беременности, что позволяет вирусам размножаться. Инфекционная сила вирусов варьируется в зависимости от характеристик стадии развития плаценты, вызывая повреждение плода различной степени тяжести или без повреждения. Механизмы этой плацентарной барьерной функции не до конца поняты как для известных, так и для новых вирусов. Уровни кислорода, безусловно, являются фактором усиления регуляции рецепторов адгезии, которые являются кофакторами инфекции. Сосудистое русло формируется, и развитие новых сосудов позволяет лимфоцитам проникать внутрь, перенося вирусы. Кроме того, плацента является сосудистой областью с низким сопротивлением, и это облегчает проникновение вирусов в межворсинчатое пространство.

Проблема сложная, но чем больше знаний, тем больший эффект будут иметь стратегии профилактики неонатального повреждения, тем лучше будет «оружие» для решения проблем, связанных с новыми вирусами, вероятность появления которых будет пропорциональна климатическим ухудшениям, которые мы привнесем в окружающую среду вокруг нас.

Источник: