Дистония: обновленные данные определения, клинической классификации и этиологии

Множество разнородных двигательных расстройств от изолированных, локальных до системных и мультисистемных, объединено обобщающим термином – дистония (DYT). Клиническая картина варьируется от изолированной дистонии до мультисистемных расстройств, при которых дистония является лишь сопутствующим признаком.

В прошлом определение, обозначение и классификации неоднократно уточнялись, адаптировались и расширялись, чтобы отразить новые результаты и расширить знания о клинической, этиологической и научной основе дистонии. В настоящее время дистонию предлагается классифицировать по двум осям:

• Первая ось предлагает точные категории для клинической картины, сгруппированные по возрасту начала, распределению тела, временной структуре и связанным с ней признакам.
• Вторая, этиологическая, ось различает патологические находки, а также модели наследования, способ приобретения или неизвестную причинно-следственную связь.

Кроме того, в этой статье проиллюстрированы недавние рекомендации относительно терминологии и номенклатуры наследственных форм дистонии и связанных с ними синдромов.

Введение

Дистония (DYT) является третьим по распространенности двигательным расстройством после болезни Паркинсона и эссенциального тремора. Международные усилия по подбору пациентов, использованию и гармонизации рейтинговых шкал, расширению научных знаний об этиологии и патофизиологии, новых терапевтических подходах и, что не менее важно, вовлечении самих пациентов, в последние годы изменили понимание и осведомленность о дистонии и связанных с ней синдромах. В свете ее широкой клинической и этиологической неоднородности становится очевидным, что подходящие определения, широко принятая и используемая номенклатура, а также единые классификации дистонических синдромов являются ключевым условием для:

• эффективного общения в научном сообществе и с пациентами и лицами, осуществляющими уход;
• помощи в постановке клинически и / или этиологически определенного диагноза;
• обеспечения важной основы для изучения известных и вновь выявленных форм дистонии или синдромов с дистонией в качестве характерного признака.

Постоянное расширение знаний и данных вызывает необходимость адаптации к текущей номенклатуре и схемам классификации. В настоящем обзоре представлено самые последнее определения и согласованные обновления, касающиеся клинической классификации и этиологии этого расстройства.

Определение дистонии

О пациентах, страдающих «деформирующей мышечной дистонией», упоминалось ещё в 1911 году (Oppenheim 1911), таким образом, был введён термин дистония. У упомянутых пациентов были мышечные спазмы (быстрые и ритмичные), приводящие к скрученным позам, которые усиливались при ходьбе. Кроме того, симптомы носили прогрессирующий характер, а мышечный тонус колебался от гипотонического до тонического. Оппенгейм даже указал, что это расстройство относится к наследственному заболеванию. В последующие годы было описано множество пациентов с различными формами того, что сегодня назвали бы дистонией.

Тем не менее, с момента первого описания дистонии Оппенгеймом прошло более 60 лет, прежде чем в 1975 году состоялся Первый международный симпозиум по дистонии. Эта возможность была использована для переоценки клинических проявлений фокальной дистонии, таких как блефароспазм, спазматическая дисфония, кривошея, оромандибулярная дистония и судорога. В последующие годы было предложено определить дистонию как обобщающий термин для этих гетерогенных расстройств. Тем не менее, важной проблемой была разработка последовательного и систематического определения дистонии и связанных с ней синдромов, особенно при выявлении новых «генетических вкладов» и сложных фенотипов.

Быстро растущий объем информации о клинических проявлениях и этиологических факторах дистонии требовал частой корректировки определений. За последние ~ 35 лет было выявлено несколько ограничений предыдущих определений, и, основываясь на пересмотренное определение 2013 года появилась формулировка:

Идентификация растущего числа генов, связанных с дистонией, привела к дальнейшему уточнению классификации, чтобы облегчить установление конкретного диагноза, генетического тестирования и консультирования пациентов с дистонией. Эта самая последняя и используемая в настоящее время схема классификации сокращает количество концептуальных осей до двух, объединяя возраст начала и распределение тела в качестве клинических характеристик, что также включает временную модель и другие связанные с ней особенности. Вторая ось касается этиологии в отношении патологии нервной системы, а также наследования и других приобретений заболевания.

Клиническая классификация дистонии

Набор из четырех дескрипторов должен использоваться для иллюстрации феноменологии дистонии, то есть:

• возраст начала развития патологии;
• локализация проявления;
• временной паттерн;
• связанные с расстройством особенности.

Возраст начала заболевания

По общему признанию, возраст начала заболевания имеет большое значение для установления диагноза конкретной формы дистонии, а также для консультирования и ухода за пациентами из-за его прогностической ценности. Дети, страдающие дистонией, с большей вероятностью имеют обнаруживаемую причину и тенденцию к генерализации дистонии, тогда как дистонические признаки во взрослом возрасте с большей вероятностью остаются очаговыми.

Наблюдение за тем, что разные фенотипы (совокупности признаков) присутствуют в разных возрастных группах, привело к использованию возраста начала заболевания в качестве номинальной классификации. В этом смысле в более ранних классификациях были предложены три возрастные группы:

• детское (0-12 лет);
• подростковая (12-20 лет);
• взрослое начало (> 20 лет).

В следующих адаптациях еще более уточненные категории казались подходящими, поскольку, например, появление дистонии в возрасте до 1 года, скорее всего, связано с наследственным заболеванием.

Поэтому была предложена схема кластеризации возраста начала заболевания аналогично тому, как это делается для других неврологических расстройств:

• младенчество (от рождения до 2 лет);
• детство (3-12 лет);
• подростковый возраст (13-20 лет);
• ранняя взрослая жизнь (21-40 лет);
• поздняя взрослая жизнь (> 40 лет).

Для некоторых типов дистонии возраст начала может охватывать два (или более) из этих кластеров, поскольку фенотипическая изменчивость не всегда может быть загнана в такие фиксированные границы. При сосредоточении внимания на моногенных формах дистонии для отдельных её форм наблюдаются свои возрастные кластеры.

Например, у DYT-TOR1A (торсионная дистония первого типа) средний возраст начала заболевания составляет 9 лет (детский возраст), тогда как возраст начала заболевания у DYT-GNAL (довольно редкое редкое аутосомно-рецессивное наследование дистонии) будет отнесен к верхней части группы раннего взросления со средним возрастом начала заболевания 38 лет.

При объединении форм моногенной изолированной дистонии средний возраст начала составляет от 6 до 38 лет, в то время как комбинированные формы колеблются от 0 до 40 лет с точки зрения возраста начала. Это дополнительно подчеркивает, насколько важно соотносить клиническое описание с возрастом пациента на момент начала заболевания, чтобы определить закономерности или определенные характеристики, которые помогут установить конкретный диагноз или лечение.

Локализация проявления

Дистонические признаки могут присутствовать в любой области тела. Обычно поражаются черепная и шейная области, гортань и туловище, а также конечности, либо по отдельности, либо в любой заданной комбинации.

Несмотря на сложность и масштабы подтипов дистонии, эффективные методы лечения, включая пероральные препараты, ботулинический токсин и хирургические вмешательства, доступны для большинства пациентов.

Кроме того, клиническое описание пораженных областей может помочь предсказать двигательные симптомы в ходе заболевания. Характер распространения может меняться с течением времени, что приводит к вовлечению дополнительных дистонических областей.

Следующие классификации следует рассматривать в соответствии с последним консенсусным обновлением:

Фокальная дистония: поражается только одна область тела. Типичными примерами фокальных форм являются блефароспазм, оромандибулярная дистония, цервикальная дистония, дистония гортани и судорога писателя (писательский спазм). Цервикальная дистония считается формой фокальной дистонии, хотя по соглашению плечо может быть включено так же, как и шея.

Сегментарная: поражаются две или более смежных областей тела. Типичными примерами сегментарных форм являются: краниальная дистония (блефароспазм с поражением нижней части лица и челюсти или языка) или бибрахиальная дистония.

Мультифокальная: задействованы две или более несмежных (или смежных) областей тела.

Генерализованная дистония: поражены ствол и, по крайней мере, два других участка. Генерализованные формы с вовлечением ног отличаются от форм без вовлечения ног.

Гемидистония: задействовано больше областей тела, ограниченных одной стороной. Типичные примеры гемидистонии обусловлены приобретенными поражениями головного мозга в контралатеральном полушарии.

Временная модель

Признаки и тяжесть могут сильно колебаться с течением времени. Например, дистония может изменяться, что позволяет различать статические и прогрессирующие формы. Феноменология может демонстрировать кратковременную и суточную изменчивость и колебаться изо дня в день или в течение одного дня, как это наблюдается при дофамин-чувствительной дистонии.

Вариабельность фенотипа также позволяет отличать формы с постоянным возникновением, т.е. дистонию, специфичную для задачи или действия, или дистонию в состоянии покоя, от вызванных триггером переменных форм (например, пароксизмальной дистонии). Дополнительными факторами, изменяющими фенотип в дополнение к добровольным действиям и внешним триггерам, являются компенсаторные явления, антагонисты жестов (или облегчающие движения) или психологическое состояние. Клинически временная модель особенно важна для определения конкретного диагноза, а также вариантов лечения. Временная фенотипическая изменчивость может быть разделена на четыре группы:

Постоянный: описывает дистонию, присутствующую в течение дня примерно с одинаковой интенсивностью.

Приступообразный: эпизоды дистонии самоограничиваются и обычно вызываются триггером. После эпизода пациент возвращается в прежнее неврологическое состояние.

Суточные колебания: феноменология, тяжесть и наличие дистонии меняются в соответствии с очевидным циркадным ритмом.

Специфичные для действия: дистонические движения, которые присутствуют только при выполнении очень специфической задачи.

Сопутствующие признаки

Дистония может быть единственным фенотипом или может возникать в сочетании с другими двигательными расстройствами. Таким образом, формы дистонии в сочетании с миоклонусом, паркинсонизмом или другими двигательными расстройствами были названы определенными синдромами.

Таким образом, рекомендуется использовать термины, которые однозначно описывают клиническую картину, не имея коннотации относительно этиологии заболевания. По этой причине и далее, выходя за рамки дихотомической схемы изолированной и комбинированной дистонии, было предложено использовать три термина, то есть изолированную, комбинированную и комплексную дистонию.

Изолированная дистония описывает фенотипы, где дистония является единственным моторным признаком, за исключением тремора.

В случае комбинированной дистонии другие двигательные расстройства, такие как паркинсонизм, миоклонус или дискинезия, присутствуют в сочетании с дистонией. Следует отметить, что о сочетании дистонии с немоторными признаками также встречается во многих случаях.

Комплексная дистония описывает синдромы, состоящие из дистонии в сочетании с другими неврологическими или системными проявлениями. Во многих из этих синдромов дистония может быть лишь противоречивым признаком или не самым заметным проявлением заболевания, и существует широкая фенотипическая вариабельность в отношении дистонии у отдельных пациентов. Эти синдромы включают, но не ограничиваются ими, ряд нейродегенеративных заболеваний, расстройств, приводящих к:

• кальцификации мозга;
• нарушениям метаболизма тяжелых металлов;
• нейродегенерации с накоплением железа в мозге;
• нарушений накопления липидов;
• митохондриальным нарушениям;
• органическим ацидуриям;
• нарушениям метаболизма тиамина.

Например, при болезни Вильсона дистония проявляется в сочетании с неврологическими или психиатрическими особенностями, а также дисфункциональной печенью.

Этиология дистонии

Вторая ось классификации основана на этиологическом фоне дистонии.

Несмотря на то, что понимание этиологии дистонии развивалось с течением времени, для большинства форм она все еще не может быть полностью объяснена. С учетом новой информации, клинической, генетической и фундаментальной науки, классификация дистонии, основанная на этиологии, должна будет постоянно адаптироваться.

Патологические проявления нервной системы при дистонии

В соответствии с его гетерогенностью и широким спектром, включающим как дегенеративные, так и (вероятно) не дегенеративные состояния, не существует единого анатомического описания дистонии. Несколько исследований показывают, что при изолированной дистонии нет явной макроскопической дегенерации или нарушений в головном мозге.

Это отличается от форм дистонии с нейродегенеративным типом, таких как DYT / PARK-TAF1 (Х-сцепленный паркинсонизм при дистонии).

С другой стороны, исследования нейровизуализации выявили более тонкие изменения в отношении толщины коры и различий в объеме серого вещества в областях коры, базальных ганглиях, таламусе, гиппокампе и миндалине при фокальной дистонии, а также для субталамической области ствола головного мозга (примиоклонус-дистония). Другие исследования выявили клеточные изменения при определенных формах дистонии, такие как нейронные включения в ядрах ствола головного мозга у пациентов с торсионной дистонией 1 типа, что указывает на нарушения на клеточном уровне.

Эти результаты все еще нуждаются в дальнейшем уточнении, как и для другого направления исследований, связывающих дистонию с дисфункцией мозжечка, основанной на потере клеток Пуркинье и отеке аксонов в мозжечке у пациентов, страдающих цервикальной дистонией.

С учетом дополнительных исследований, возможно, выявляющих клеточные изменения с более специфическим дефицитом, терминология патологических изменений должна быть пересмотрена и адаптирована в будущих классификациях дистонии. Тем не менее, идентификация дегенерации, будь то макроскопическая, микроскопическая или молекулярная, обеспечивает ценный дискриминатор для различных форм дистонии в отношении патологических отклонений. Согласно последнему консенсусному обновлению, считается, что у первой подгруппы наблюдается дегенерация с прогрессирующей аномалией, например, потерей нейронов. У второй группы наблюдаются статические поражения, либо непрогрессирующие аномалии, либо приобретенные поражения, а у третьей подгруппы нет признаков дегенерации или структурных поражений.

Наследственная дистония

Наследственные формы дистонии требуют подтвержденного генетического происхождения и снова могут быть разделены на несколько групп в соответствии с характером наследования:

Аутосомно-доминантная – несколько форм, таких как:

• торсионная (DYT-TOR1A);
• Х-сцепленный паркинсонизм при дистонии (DYT / PARK-GCH1);
• DYT-THAP1 (синдром дистонии с ранним началом, с выраженным поражением оромандибулярной области и гортани в начале заболевания, которое обычно распространяется на конечности, становясь более генерализованным);
• DYT-SGCE (аутосомно-доминантно наследуемое заболевание из-за гетерозиготной мутации в гене SGCE с отцовской экспрессией и сниженной пенетрантностью при материнской передаче);
• DYT / PARK-ATP1A3 (широкий спектр клинических фенотипов, включая альтернирующую гемиплегию 2-го типа у детей, мозжечковую атаксию, арефлексию, атрофию зрительного нерва и синдром нейросенсорной тугоухости, дистонию-паркинсонизм с быстрым началом, а также многочисленные «неклассические» фенотипы).

Все они попадают в категорию аутосомно-доминантно наследуемой дистонии.

Аутосомно-рецессивная – эта подгруппа включает формы, такие как:

• DYT-ATP7B, также известный как болезнь Вильсона;
• NBIA / DYT-PANK2 или пантотенаткиназа-ассоциированная нейродегенерация;
• NBIA / DYT / ПАРКа-PLA2G6 или PLA2G6-ассоциированная нейродегенерация.

Кроме того, в этой категории можно найти множественные нарушения обмена веществ.

Х-сцепленная рецессивная – эта подгруппа включает расстройства, такие как:

DYT / PARK-TAF1 (Х-сцепленный паркинсонизм);

DYT / CHOR-HPRT или синдром Леша-Найхана (увеличением синтеза мочевой кислоты);

DYT-TIMM8A, также известный как синдром Мора-Транебьерга (синдром глухоты-дистонии), которые все наследуются по Х-хромосоме.

Митохондриальная — наследуемые формы с мутациями в митохондриальном геноме, например, синдром Ли (подострая некротическая энцефаломиелопатия – наследственное нейрометаболическое расстройство, поражающее центральную нервную систему) или DYT-mt-ND6 (оптическая атрофия и дистония Лебера).

Примечательно, что большая часть рецессивных форм (аутосомных и Х-сцепленных), а также митохондриальных форм классифицируются как сложные формы дистонии, тогда как все изолированные дистонии с известной генетической причинностью наследуются аутосомно-доминантным образом.

Приобретенная дистония

Задокументировано несколько причинных факторов для приобретения дистонии:

• перинатальная черепно-мозговая травма: дистонический церебральный паралич, дистония с отсроченным началом;
• инфекция / воспаление: вирусный энцефалит, летаргический энцефалит, подострый склерозирующий панэнцефалит, инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), аутоиммунные причины, другие (туберкулез, сифилис и др.);
• лекарства: леводопа и агонисты дофамина, нейролептики (препараты, блокирующие рецепторы дофамина), противосудорожные средства и блокаторы кальциевых каналов;
• токсикация: марганец, кобальт, сероуглерод, цианид, метанол, дисульфирам и 3-нитропропионовая кислота;
• сосудистые нарушения: ишемия, кровоизлияние и артериовенозная мальформация (включая аневризму);
• неопластические факторы: опухоль головного мозга и паранеопластический энцефалит;
• черепно-мозговая травма: травма головы, операция на головном мозге (включая стереотаксическую абляцию) и электротравма;
• функциональные.

Дистония неизвестной этиологии

Дистонию с неизвестной причиной можно разделить на спорадические и семейные формы. В случае семейных форм, вероятно, существует генетический вклад. С открытием новых генов дистонии, таких как GNAL, ANO3, KCTD17 и KMT2B, эти подтипы теперь можно отнести к области наследственных форм дистонии.

Дополнительные замечания

Текущие классификации объединяют наиболее важные наблюдения, которые были сделаны в отношении дистонии. Тем не менее, не вся информация была включена или даже идентифицирована.

Важным моментом является постоянная адаптация любой схемы классификации в соответствии с самыми современными знаниями. Это также включает в себя активный обмен информацией между врачами, учеными, лицами, осуществляющими уход, и, что не менее важно, пациентами, поскольку они получают выгоду от максимально точного диагноза и точного прогноза своего расстройства. В качестве примера, недавние результаты выявили закономерности распространения симптомов при изолированной фокальной дистонии у взрослых.

Тем не менее, на групповом уровне определенные закономерности в отношении распределения дистонических признаков по телу могут быть распознаны при сравнении различных моногенных форм дистонии.

Что касается трансляционной значимости, рекомендации по тестированию могут быть уточнены после выявления клинических паттернов. Во-первых, клиническая классификация может привести к более точному генетическому тестированию, во-вторых, конкретный диагноз может помочь определить характер прогрессирования и, в-третьих, может также позволить лучше прогнозировать реакцию на лечение, такое как глубокая стимуляция мозга, дофаминергические препараты и т.д. Таким образом, реакция на лечение может предложить еще один аспект классификации.

В дополнение к уже известным генетическим причинам дистонии, генетические факторы риска также могут играть роль в этиологии заболевания и могут стать важными для целей классификации в будущем. Из-за неоднородности дистонии и связанных с ней синдромов, а также ее общей редкости, на сегодняшний день не проводилось крупных исследований генетической ассоциации. В более определенных группах пациентов, то есть при изолированной дистонии, было проведено несколько исследований, почти исключительно на основе кандидатов, но убедительной ассоциации выявлено не было.

У большинства пациентов не будет моногенного происхождения дистонии. Однако важно отметить, что существуют закономерности, связывающие вероятность генетического происхождения с определенными фенотипическими проявлениями. Например, более вероятно идентифицировать генетическую причину у пациентов с дистонией конечностей по сравнению с теми, кто страдает «черепной» формой. Не менее убедительным является наблюдение, что в целом дистонией страдает больше женщин, чем мужчин. Однако при анализе отдельных подгрупп дистонии возможен и обратный сценарий с избытком пострадавших мужчин при большинстве очаговых дистоний, специфичных для конкретной задачи, что подчеркивает еще плохо изученное влияние пола на развитие дистонии.

Заключение

В заключение, все вышеупомянутые определения, термины и схемы классификации имеют огромное значение по трем причинам:

• Они могут быть использованы для всестороннего и конкретного описания спектра признаков и соответствующей информации о любом пациенте (любом типе дистонии) для всех вовлеченных сторон, т. е. пациента, врачей, лиц, осуществляющих уход, а также генетиков, ученых.
• Классификации позволяют выявлять определенные закономерности и, таким образом, облегчают постановку конкретного диагноза.
• (Существующие классификации могут стать отправной точкой для будущих уточнений и дополнений, вытекающих из научных открытий в области клинических исследований, подходов фундаментальной науки и системной биологии, генетических анализов и разработки методов лечения.

В конечном счете, идентификация и интеграция всех этих частей «головоломки» приведет к лучшему пониманию дистонии и ухода за пациентами.