Краткий обзор иммунного реагирования

Многие рассуждают об иммунитете, о его важной роли в жизнедеятельности человека, о необходимости укрепления этой «машины скорой помощи», но говорят, скорее, машинально, чем осознанно. Что такое иммунитет? В настоящем обзоре краткое изложение материала, который нужно знать каждому из тех, кто хочет быть здоровым. Статья посвящена иммунитету, проблемам, с которыми он сталкивается, механизмам, с помощью которых они решаются, и последствиям, которые возникают при его сбоях.

Иммунитет на уровне клетки

Фундаментальным свойством иммунитета является то, что ни одна часть нашего тела не отрезана от его наблюдения. Хотя иммунная система может показаться менее существенной, чем орган, такой как сердце или печень, в совокупности она потребляет огромные ресурсы, производя большое количество клеток, от которых зависит не только его успешное функционирование, но и работоспособность, здоровье всех клеток организма человека.

После раннего детства большинство иммунных клеток вырабатывается в костном мозге. Некоторые из них проходят «учебу» и получают «среднее образование», прежде чем их выпустят для патрулирования тела. Идентифицированы важные типы иммунных клеток. В обычном анализе крови различается пять видов лейкоцитов.

Иммунолог или гематолог может дополнительно разделить эти виды на основе белков, которые реализуют заложенную генетическую программу в их клеточных мембранах (оболочка клетки, отделяющая клеточное содержимое от окружающей среды). Среди этих белков есть рецепторы, с помощью которых клетки взаимодействуют друг с другом и с окружающей средой. Каждая клетка имеет сотни различных типов рецепторов на своей поверхности. Многие выполняют фундаментальные функции, к примеру, транспортировка глюкозы в клетку.

Рецепторы, связанные с иммунной системой, обычно отвечают запросам окружающей среды на наличие признаков опасности, инфекции или аномальной гибели клеток. В ходе иммунного ответа клетки следуют программе, так что общий результат максимизирует вероятность выживания и устранения инфекции или рака.

Рецепторы присутствуют и внутри клетки, где они играют важную роль, действуя для обнаружения признаков инфекции. Паразиты, к примеру, вирусные организмы, могут проводить большую часть своей жизни скрытыми в сложной цитоплазме клетки (внутреннее клеточное содержание, за исключением ядра), что затрудняет их распознавание извне. Рецепторы в цитоплазме могут связываться с вирусными молекулами, такими как различные типы нуклеиновых кислот, и сигнализировать о наличии инфекции. Клетки используют сложную систему для отбора проб белков, которые они производят, чтобы убедиться, что ни один из них не произошел от вирусов.

Если же клетки обнаруживают контрольные признаки чужеродного белка, они реагируют, вырабатывая цитокины (небольшие пептидные информационные молекулы), которые служат сигналами тревоги для окружающих тканей, и инициируют адаптивный иммунный ответ.

Лимфоциты против инфекции

Борьба с инфекциями – это работа разных типов лейкоцитов. На ранних стадиях иммунного ответа наиболее важными из них являются клетки врожденной иммунной системы – нейтрофилы и макрофаги, которые первыми оказываются на месте нарушения окружающей среды, к примеру, при укусе насекомого. Оба типа клеток сами по себе являются эффективными киллерами, выделяя разрушительные вещества, включая ферменты, которые переваривают белки, и реактивные химические вещества, которые убивают. Затем они поглощают и переваривают то, что повредили (процесс называется фагоцитозом).

Инфекции, которые не уничтожаются этой атакой, привлекают внимание лимфоцитов. Эти клетки выполняют функции адаптации и памяти, позволяя иммунной системе вырабатывать все более специфические реакции и запоминать отдельные типы инфекции, так что повторное заражение подвергается более быстрой и эффективной контратаке.

Все эти различные реакции зависят от селективной экспрессии определенных семейств генов. Иммунные клетки считывают окружающую среду через свои рецепторы, а затем корректируют свои функции, руководствуясь генами, кодируемыми их ДНК. Некоторые группы генов включены, а другие выключены. Это дает различным типам клеток большую гибкость в том, как они справляются с инфекцией. Иногда эти генные программы изменяют цитокины, которые выделяют клетки, иногда они меняют структуру рецепторов на поверхности, а иногда меняют устойчивость клетки к инфекции.

Информация в окружающей среде может указывать на конкретное местоположение, не позволяя иммунным клеткам от него удаляться. Другие сигналы влияют на весь организм, такие как цитокины, которые стимулируют изменения в регуляции температуры тела, которые приводят к лихорадке. Адаптация, которую мы осуществляем в ответ на инфекцию, измеряется во многих временных масштабах. Они могут быстро возникать в течение нескольких минут и так же быстро проходить, могут продолжаться в течение нескольких дней, пока вирусная инфекция не будет устранена, или могут быть длительными и изменять местную анатомию ткани, например, при аутоиммунном заболевании – ревматоидный артрит. Таким образом, иммунная система представляет собой тесно связанную сеть из множества различных типов реагирования, развернутых для поддержания статус-кво внутренней среды, свободной от патогенов.

Проблемы, решаемые иммунной системой (ИС)

Эффективная иммунная система должна быть способна интерпретировать изменения в окружающем мире и реагировать соответствующим образом. Для этого она должна решить ряд специфических проблем.

Дискриминация

Иммунные системы имеют непростые отношения с окружающей средой. В большинстве случаев встреча с чем-то новым безвредна, но небольшая доля случаев, когда это не так, может быть действительно очень опасной. Эффективная иммунная система должна быть способна различать такие различия, отличая «своего» от «чужой» и безвредное «чужое» от «чужого» опасного.

ИС исследует фундаментальные строительные блоки окружающей среды. Процесс распознавания на молекулярном уровне позволяет ей использовать тот факт, что все организмы определяются белками, закодированными в их генах. Вирус кори состоит из белков, отличных от белков вируса бешенства. Бактерия Escherichia coli имеет структуру, отличную от структуры спирохеты. Классифицируя окружающую среду с точки зрения содержащихся в ней белков и постоянно отбирая эти белки, иммунная система осуществляет очень активную форму мониторинга, которую она связывает со строгим процессом проверки, которая должна включать способность к обучению. Как часть защиты от потенциально опасной окружающей среды, каждый человек развивает свою собственную уникальную иммунную систему, которая признает только себя. Все, что не распознается, может представлять угрозу.

Гибкость

Способность ИС гибко адаптироваться к необычным изменениям окружающей среды имеет решающее значение для борьбы с инфекциями и раком. Поскольку наши тела обладают замечательной способностью к обновлению, и почти каждая клетка – это фабрика, работающая день и ночь, чтобы перерабатывать изношенные молекулы, разбивая их на строительные блоки, которые повторно используются для замены, инфекция или рак могут возникнуть в любое время. Каждый раз, когда клетка делится, существует небольшая вероятность того, что в ней может развиться случайная непредсказуемая мутация, которая превратит ее в онкологию. Инфекции размножаются гораздо быстрее, чем их хозяева, и могут изменять свой внешний вид (мимикрировать), что позволяет им избегать распознавания. Эффективная иммунная система должна справиться с этой непредсказуемостью.

Мы можем представить это как непрерывную эволюцию окружающей среды, и это представляет особую проблему для иммунной системы. В отличие от большинства органов, таких как сердце, которые выполняют одну и ту же работу на протяжении всей жизни, иммунная система должна адаптироваться к постоянно меняющейся среде. Эта проблема решается путем инвестирования в стратегии, которые используют силу самих случайных изменений. Использование случайности таким образом создает отходы, но сохраняет отзывчивость. Даже идентичные близнецы, у которых одни и те же гены, имеют иммунные системы, которые все больше отличаются друг от друга от рождения до старости, поскольку каждый близнец независимо производит сотни тысяч уникальных случайных реакций на окружающую среду.

Борьба с инфекцией

Для развития микробной инфекции патоген должен подобраться достаточно близко, чтобы взаимодействовать с отдельными клетками. Кожа и слизистые оболочки затрудняют такой близкий подход. Физические барьеры обеспечивают врожденную защиту, такую как жесткие перекрывающиеся клетки кожи и химические барьеры, а ферменты, такие как лизоцим в секрете, выделяемом носом при насморке и слезах, кислота в желудке, также убивают многие бактерии. Эти обращенные наружу поверхности фактически способствуют присутствию непатогенных микробов. Принимая и поддерживая сотрудничающую популяцию микроорганизмов, остается мало возможностей для проникновения более опасных микроорганизмов. Здоровая иммунная система хорошо уживается с этой симбиотической микробной фермой, но все же реагирует, когда возникает опасная инфекция.

Когда патогенные микроорганизмы проникают через эти защитные механизмы и стремятся жить в наших телах и в наших клетках, они представляют множество угроз, от спокойного сосуществования до массового разрушения клеток и смерти. Существует большое разнообразие способов прикрепления и проникновения патогенов. Для каждого отдельного патогена этот процесс адаптирован к видам, конкретным типам клеток и определенным рецепторам на поверхности клеток. Каждая инфекция использует разные «двери» в клетку. Блокирование этих путей проникновения может остановить инфекцию до ее начала. Производя антитела, иммунная система может нейтрализовать инфекцию до того, как ключ к клетке повернется в этом конкретном «дверном проеме».

Патоген, который проник сквозь защиту кожи и слизистых оболочек, утвердился внутри или между клетками, или клетка, которая превратилась в раковую, могут быть нейтрализованы только путем уничтожения. Это опасное дело, и когда иммунная система борется с инфекцией, это противоборство может поставить под угрозу жизнь хозяина. Иногда, когда это не инфекция, а побочная реакция на лекарство или лечение онкологии, которое активирует иммунную систему, возможно развитие критического заболевания. Существует тонкий баланс между тем, что является успешным и безопасным, когда вызывается полномасштабная иммунная реакция.

Более того, некоторые инфекции не могут быть полностью уничтожены иммунной системой. Вирусы, которые уклоняются от иммунитета, прячась в клетках, приводят к повторным приступам болезни, таким же ограниченным, как герпес, или таким же разрушительным, как СПИД. Рак, который выходит из-под иммунного контроля, может продолжать расти, давать метастазы, а затем убивать различными способами. Кстати, паразитарная среда также способна прятаться от «всевидящего» иммунитета, обманывать его, вводить в заблуждения, побуждая атаковать здоровые клетки тела.

При столкновении со всеми этими видами нападений существует средний путь, которого должен придерживаться иммунный ответ, между слишком большим разрушением и недостаточным. В этой зоне он довольно безжалостен, жертвуя собой, чтобы остановить инфекцию. Когда обычные вирусы простуды захватывают клетки в горле для репликации, эти вирусные фабрики не восстанавливаются, а уничтожаются клетками-киллерами. Там, где бактерия проникла в кожу и создала жизнеспособную колонию, самоубийственные лейкоциты заполняют пораженную область химическими веществами, которые они сами производят, убивая без разбора и оставляя после себя пустошь мусора, который должен быть поглощен, переварен и обработан другими «солдатами» иммунной системы.

Память

Одной из наиболее важных особенностей иммунного ответа является его способность сохранять память о предыдущих инфекциях. Это одновременно защищает людей от повторного заражения и ограничивает распространение инфекции в среде окружающих людей. Иммунная память может быть очень долговременной. К примеру, память об инфекции кори разрушается так медленно, что потребовалось бы более 3000 лет, чтобы уменьшиться вдвое (по результатам отдельных исследований). Это выходит далеко за рамки пожизненной защиты. Надежные долговременные изменения являются причиной того, что при вакцинации создаваемая защита обеспечивает долгосрочные преимущества.

Внутри человека иммунная память должна быть распределена по всему телу. Циркулирующие антитела распространяются в крови, достигая каждого уголка, где происходит кровообращение. Память также развивается вне кровотока, в тканях. Клетки-киллеры могут оставаться на страже там, где иммунная защита в прошлом дала сбой, настороже, но не активированы, готовы к быстрой атаке, если произойдет повторное заражение.

Наконец, некоторые инфекции оказывают такое глубокое воздействие на человека и все человечество, что отпечаток отдельных патогенов можно увидеть на древе эволюции. Если инфекция смертельна, выживут только те люди, у которых есть гены, кодирующие эффективную устойчивость, чтобы произвести следующее поколение. Современные методы анализа наследования продемонстрировали, как совместная эволюция хозяина и инфекции сформировала структуру иммунной системы и рецепторы, которые она использует для распознавания патогенов и борьбы с ними.

Адаптивный иммунитет

Иммунная система использует множество различных рецепторов для «опроса» окружающей среды. Обычно это белки, которые содержатся в крови, тканевых жидкостях или связаны с поверхностью клеток. Рецептор антител, также называемый иммуноглобулином (Ig), был первым антиген-специфичным рецептором, который был охарактеризован. Он образован комбинацией двух идентичных тяжелых и двух идентичных легких цепей. Глобулярная структура Ig представляет собой широко адаптированную матрицу, которая используется многими молекулами как внутри, так и вне иммунной системы.

Антитела растворимы и выполняют две функции. На одном конце они прочно связываются с мишенью (антигеном), тогда как на другом они сигнализируют иммунным клеткам. Антитела делятся на несколько различных семейств, называемых изотипами, и их выработка представляет собой тщательно регулируемый процесс, включающий межклеточные взаимодействия, которые контролируют выработку антител.

Исследования антител в первой половине 20-го века были сосредоточены на антителах, которые можно было бы выделить из сыворотки. Как только были определены аминокислоты, которые составляли различные цепи, и внимание было обращено на понимание того, как антитела вырабатываются отдельными клетками, было обнаружено, что для большинства антител их выработка зависела от сотрудничества по меньшей мере между двумя типами клеток: клеткой, которая обрабатывала и представляла мишени (антигены) из окружающей среды [антигенпрезентирующая клетка (APC)] и лимфоцит, который распознал целевой антиген на APC. Этот лимфоцит (теперь называемый Т-клеткой или Т-лимфоцитом) либо направлял выработку антител, либо убивал клетку, представляющую антиген.

Одна из ранних идей, объясняющих, как Т-клетки определяют, на что реагировать, заключалась в том, что иммунная система представляет только антигены от инфекций, но это было неверно. К удивлению многих иммунологов, исследования 1980-х годов, в которых были определены рецепторные молекулы на поверхности клеток, которые контролировали этот процесс нацеливания, показали, что практически все клетки представляют антигены. Здоровая иммунная система постоянно исследует эти антигены, но не вызывая реакции. Это опровергает впечатление, что иммунная система проводит большую часть своего времени, ничего не делая. Совсем наоборот: она постоянно проверяет окружающую среду, определяя, не случилось ли чего-нибудь. Иммунная система обладает тщательно развитым самоощущением, которое она вырабатывает в процессе обучения.

По мере прогрессирования инфекции реагирующие клетки становятся более специализированными, развивая различные эффекторные функции, которые оптимизируют то, как иммунная система атакует ее.

Антитела циркулируют в крови, находятся в слизи, которая выстилает наши желудочно-кишечные органы, а также в жидкостях интерстициальных тканей. Матери передают антитела своим детям через грудное молоко (часть врожденного иммунитета).

Реакция иммунной системы

Особенностью иммунитета является различение подходящих мишеней, требующих иммунного ответа, от тех, которые этого не делают. Высвобождение иммунной системы – дело рискованное. Если реакция слишком сильная, она может убить человека, своего хозяина. Если она недостаточно сильна, инфекция может сделать то же самое. Чтобы выполнить это сложное уравновешивающее действие, иммунная система проводит множество проверок, которые срабатывают по мере прогрессирования реакции на патоген.

Одним из первых механизмов является процесс двойной проверки, прежде чем даже начать реагировать, называемый «костимуляцией». Необходимость совместной стимуляции была выявлена, как только стало понятно, что иммунная система может генерировать антиген-специфические рецепторы случайным образом и на протяжении всей жизни. Постоянно создавая новые и уникальные Т-клетки и В-клетки, существует постоянный риск образования аутореактивных антиген-специфических клеток, которые нацелены на собственные антигены.

Чтобы объяснить, как рецепторы, которые распознают собственные антигены, могут быть отключены, а не включены, если они связывают собственный антиген, было высказано предположение, что для полной активации иммунитета требуется два сигнала: один от антиген-специфического рецептора и второй от гипотетического костимулирующего пути. Это понимание, разработанное до описания рецепторных путей, с помощью которых оно работает, было очень плодотворным для объяснения того, как антиген-специфическая передача сигналов может иметь два явно противоположных эффекта: один отключает клетку, другой стимулирует полную активацию.

Добавляя механизм проверки в процесс активации, иммунная система увеличивает свою способность различать, снижая риск ошибок. Поскольку эти механизмы были выяснены вплоть до уровня отдельных сигнальных путей, стало возможным раскрыть, как эта стратегия была применена к ряду различных типов взаимодействия иммунных клеток. Еще одна важная проверка обеспечивается антиген-специфическими Т-клетками, которые отключают ответы. Они называются Т-регуляторными клетками. Эта популяция посвящена отрицательной обратной связи, ограничивающей опасные реакции на аутоантигены.

Таким образом, иммунная дискриминация распределена по многим типам клеток. Это зависит от распознавания молекулярных сигнатур разнообразного мира патогенов. Чтобы инициировать быстрый первый ответ, он использует множество рецепторов, которые стали «образованными» в процессе эволюции, чтобы связываться с высокой специфичностью с молекулярными структурами, связанными с инфекцией, а затем подавать сигнал деструктивным клеткам, таким как нейтрофилы и макрофаги, к атаке (врожденный иммунитет). Вторая сложная система, которая распознает и игнорирует «я», атакует неизвестные ей антигены (адаптивный иммунитет).

Используя семейство молекул MHC с высокой вариабельностью, которые, по сути, уникальны для каждого человека, каждая иммунная система видит мир патогенов по-разному, что затрудняет эффективную маскировку инфекции.

Благодаря постоянному наблюдению иммунная система обеспечивает безопасное пространство для выполнения нормальных жизненных функций. И, в качестве бонуса, иммунная система может продолжать учиться, так что люди, которые подвергаются новым быстро распространяющимся инфекциям, могут прибегать к эволюции иммунной памяти в реальном времени, которая может победить инфекцию.

Избирательное уничтожение

Наиболее желательный иммунный ответ – это тот, который останавливает инфекцию на ее пути, прежде чем она закрепится в организме. Фагоцитоз бактерий в тканях и опосредованная антителами блокада проникновения вируса в клетки работают таким образом. Но если инфекция была установлена внутри клетки, а иммунная система больше ничего не делает, или если клетка, превратившаяся в раковую, игнорировалась, вирусы и раковые заболевания было бы не остановить. Чтобы справиться с этими непредвиденными обстоятельствами, клетки иммунной системы контролируют мощное смертоносное оружие. Эта способность настолько поразительна, что клетки, которые специализируются на экзекуции, известны как цитотоксические клетки-киллеры.

Убийцы различают, используя рецепторы распознавания. Цитотоксические Т-клетки могут опрашивать любую ядерную клетку в организме. Когда цитотоксические Т-клетки распознают инфицированную клетку-мишень, они быстро убивают ее и переходят к следующей клетке.

Естественные клетки-киллеры, часть врожденного ответа, используют другой подход к выбору своих мишеней. Эти клетки патрулируют организм, спрашивая себя, экспрессируют ли ткани, которые они исследуют, молекулы MHC I. Если исследуемые клетки это делают, то они движутся дальше, но если нет, они активируются и убивают. Это обеспечивает альтернативный метод наблюдения, который не зависит от специфического антигена и разрушает стратегию, используемую некоторыми патогенами, для ингибирования поверхностной экспрессии MHC I. Настаивая на том, чтобы ядерные клетки сообщали о производстве ими белка, окно возможностей, через которое вирусы должны протиснуться, чтобы добиться успеха, еще больше сужается.

Уничтожение клеток – это специализированная функция, которая выполняется в несколько этапов. Сначала цитотоксические клетки вступают в тесный контакт с мишенью и мобилизуют внутриклеточные гранулы в этой области контакта. Затем эти гранулы сливаются с клеточной мембраной цитотоксической клетки и выделяют ряд белков. Один, называемый перфорином, образует пору в клеточной мембране мишени. Эта пора позволяет проникать другим белкам, называемым гранзимами, которые вызывают быструю гибель клеток. Второй путь, который, вероятно, играет незначительную роль в цитотоксичности, заключается в том, что в цитотоксических клетках задействован рецептор, называемый «FasL», связывается со своим партнером на клетке-мишени, называемой «Fas». Это взаимодействие запускает сигнал самоубийства внутри клетки-мишени.

Список литературы:

1. В. А. Козлов, А. А. Савченко, И. В. Кудрявцев, И. Г. Козлов, Д. А. Кудлай, А. П. Продеус, А. Г. Борисов Клиническая иммунология, Российская Академия Наук, Сибирское отделение, ФИЦ КНЦ СО РАН, Научно-исследовательский институт медицинских проблем севера, институт клинической иммунологии, практическое пособие для врачей, Красноярск, 2020.
2. Abbas A.K., Lichtman A.H., Pillai S. Basic Immunology: Functions and Disorders of the Immune System. Amsterdam: Elsevier; 2016. 
3. Davis D.M. The Compatibility Gene. London: Penguin; 2013.
4. Foster W.D. A History of Medical Bacteriology and Immunology. London: Heinemann; 1970. 
5. Paul W.E. Immunity. Baltimore: Johns Hopkins University Press; 2015.
6. Silverstein A.M. A History of Immunology. Cambridge, MA: Academic Press; 1989.