Инфекция SARS-CoV-2 у беременных женщин: нейроиммунно-эндокринные изменения на границе мать-плод

Коронавирусное заболевание 2019 года (COVID-19), вызванное коронавирусом 2, связанным с тяжелым острым респираторным синдромом (SARS-CoV-2), оказывает разрушительное воздействие на население во всем мире. Учитывая этот сценарий, степень воздействия заболевания на более уязвимых лиц, таких как беременные женщины, вызывает большую озабоченность.

Хотя беременность может быть фактором риска респираторных вирусных инфекций, существенных различий в степени тяжести COVID-19 между беременными и небеременными женщинами не наблюдается. В этих обстоятельствах особую озабоченность вызывает возможность причинения вреда развитию нервной системы и психоневрологии потомству инфицированных матерей. В настоящее время нет убедительных доказательств, указывающих на вертикальную передачу SARS-CoV-2, однако обострение воспалительной реакции, наблюдаемое при заболевании, может привести к нескольким нарушениям в мозге потомства.

Кроме того, учитывая исторические знания о возможных долгосрочных последствиях для мозга потомства после заражения вирусами, нужно учитывать, что это может быть еще одним вредным аспектом COVID-19. В свете нейроиммунных взаимодействий на границе мать-плод рассматрим возможные вредные последствия для мозга потомства матерей, инфицированных SARS-CoV-2.

SARS-CoV-2 из семейства коронавирусов

Семейство коронавирусов было описано в середине 60-х годов прошлого столетия и поражает людей и животных. В 2002 году в Фошане, Китай, был зарегистрирован первый случай тяжелой респираторной инфекции человека (тяжелый острый респираторный синдром [ТОРС]). С 2003 года в материковом Китае появились новые случаи, распространившиеся на Гонконг, Вьетнам и Канаду, в общей сложности 8096 зарегистрированных случаев, включая 774 смертельных случая в 27 странах.

Второе событие (заболевания) у людей произошло в 2012 году. На этот раз коронавирусная атака началась в Саудовской Аравии, распространилась на несколько стран и вызвала то, что сейчас известно как коронавирусный ближневосточный респираторный синдром (БВРС-КоВ). До февраля 2019 года было зарегистрировано 2279 подтвержденных случаев БВРС-КоВ, включая 806 смертей.

Менее чем через 10 лет после эпидемии SARS мир с недоверием наблюдает за третьим ударом коронавируса, вызывающего высококонтагиозную вирусную пандемическую пневмонию, получившую название коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19). Подобно SARS в 2002 году, первые случаи COVID-19, произошедшие в результате зоонозной передачи в Китае в декабре 2019 года, связаны с торговлей дикими животными и морепродуктами. Быстро распространяясь в Китае и в других странах, COVID-19 достиг 195 стран и заразил> 100 200 107 человек, вызвав> 2 158 761 смерть к 28 января 2021 года.

Новый коронавирус, получивший название SARS-related coronavirus 2 (SARS-CoV-2), который в настоящее время официально известен как причина COVID-19, несет геномные последовательности РНК, сходные с другими коронавирусами, в основном связанные с РНК SARS-CoV.

Однако клинические симптомы, связанные с обоими вирусами, довольно различны. В контексте тяжелого случая COVID-19 также наблюдалась картина полиорганных дисфункций (MODS), и некоторые авторы даже предполагают изменение типизации с SARS на MODS.

Кроме того, механизмы, приводящие к MODS при COVID-19, по-видимому, связаны не только с вирусной нагрузкой, которая накапливается в нескольких органах, но и с обострением воспалительной реакции («цитокиновый шторм»), вызванной инфекцией SARS-CoV-2. Хотя существует много вопросов, требующих надлежащего решения, знания о механизмах инфекции, клиническом течении заболевания, маркерах воспаления, прогнозе, осложнениях заболевания и стратегии искусственной вентиляции легких быстро растут.

Широкие масштабы вреда, причиненного COVID-19, вызвали серьезную озабоченность по поводу более уязвимых групп населения. В настоящее время существует большой интерес к инфицированию беременных женщин COVID-19 и возможным нарушениям здоровья их детей. Хотя исследования по COVID-19 быстро продвигаются вперед, влияние SARS-CoV-2 на развитие плода остается неясным. Мало что известно о вертикальной передаче при COVID-19. Несмотря на доказательства, указывающие на плацентарную и внутриутробную инфекцию, этот вопрос активно обсуждается в научном сообществе и до сих пор остается спорным.

Барьер между матерью и плодом обеспечивает защиту плода, и когда он выходит из строя, патогенные микроорганизмы нарушают врожденную иммунную систему матери и защиту трофобластов плаценты, чтобы заразить плод с помощью механизмов, не до конца выясненных.

На основе знаний о других вирусах, таких как:

• вирусы герпеса (ветряная оспа);
• рубивирус (краснуха);
• флавивирусы (гепатит С, лихорадка денге, вирус Зика [ZIKV]);
• гепаднавирус (гепатит В);
• лентивирус (ВИЧ);
• парвовирусы, известно, что они способны обходить защиту плаценты, вызываяпагубные, а иногда и смертельные последствия для плода.

Эти последствия включают повреждение органов-мишеней (микроцефалия, внутримозговые кальцификации, гепатоспленомегалия, хориоретинит, микрофтальмия и глухота), угрозу для плода (выкидыш, задержка роста, гемолитическая анемия и водянка) и смерть.

Вся эта информация о других вирусах увеличивает настороженность о степени повреждения SARS-CoV-2 для развития плода. Например, в случае эпидемии SARS в 2002/2003 годах несколько отчетов показали, что клинические исходы были хуже у беременных женщин, чем у небеременных, наблюдался рост числа абортов и преждевременных родов, связанных с инфекцией SARS-CoV.

Недавние исследования описали, что у инфицированных беременных женщин наблюдаются воспалительные, тромботические и сосудистые изменения, что позволяет предположить, что воспалительная природа инфекции SARS-CoV-2 во время беременности может вызвать неблагоприятные акушерские и неонатальные события. Независимо от возможной вертикальной передачи, усиленный иммунный ответ матери может вызвать серьезные последствия для развития плода, в основном для развития его нервной системы.

Этот сценарий пандемии слишком недавний для надлежащей долгосрочной оценки его последствий. Однако, учитывая исторические свидетельства того, что вирусы вызывали острые и долгосрочные последствия для матери и потомства, мы должны учитывать высокую вероятность того, что это может быть еще одним вредным аспектом COVID-19. В этом контексте обсуждаются возможные вредные последствия для развития нервной системы и психоневрологии у потомства матерей, инфицированных SARS-CoV-2, в свете нейроиммунных взаимодействий на границе мать-плод.

Нейроиммунологические аспекты инфекции SARS-CoV-2

У пациентов с COVID-19 наблюдаются общие клинические проявления:

• дыхательной недостаточности;
• лимфопении;
• инфильтрации моноцитов и макрофагов в поражениях легких;
• гиперкоагуляции;
• тромбоза;
• полиорганной недостаточности (в тяжелых случаях).

Более того, все симптомы сопровождаются воспалительным каскадом, что делает очевидным воспаление, связанное с вирусной инфекцией, и его характерный «цитокиновый шторм», который в тяжелых случаях играет решающую роль в клинических проявлениях.

Неконтролируемое воспаление, которое поражает легкие, может также влиять на другие системы, включая нервную систему. Соответственно, клинические исследования показали, что дыхательный центр ствола головного мозга является основной мишенью SARS-CoV-2 в центральной нервной системе (ЦНС), что приводит к дисфункции и последующему острому респираторному дистрессу у лиц с COVID-19.

«Цитокиновый шторм», наблюдаемый в основном у лиц с тяжелой формой COVID-19, характеризуется неконтролируемой выработкой и высвобождением воспалительных цитокинов и хемокинов активированными макрофагами, нейтрофилами, моноцитами, лимфоцитами, естественными киллерами (NK) и дендритными клетками (DCs).

Системно, после заражения SARS-CoV-2 происходит первоначальный врожденный иммунный ответ, приводящий к активации и дифференцировке Т-клеток адаптивной иммунной системой. Это, в свою очередь, играет важную противовирусную роль в попытке сбалансировать реакцию иммунной системы против патогена и обострение воспаления. Соответственно, CD4 + Т-клетки приводят к выработке специфических антител против вируса В-лимфоцитами, в то время как CD8 + Т-клетки цитотоксичны и могут убивать инфицированные вирусом клетки. Кроме того, выработка провоспалительных цитокинов и хемокинов важна для привлечения лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов к месту инфекции, вызывая усиление воспалительной реакции.

Основным описанным механизмом проникновения SARS-CoV-2 в клетки-хозяева человека (включая клетки ЦНС) является механизм, опосредованный рецепторами.

Попав в ЦНС, SARS-CoV-2 может вызвать местный воспалительный каскад, стимулирующий высвобождение медиаторов воспаления местными клетками. Кроме того, важно отметить, что усиленное системное высвобождение цитокинов и хемокинов может повышать проницаемость гематоэнцефалического барьера и способствовать активации нейровоспалительных каскадов, способствуя миграции лейкоцитов в ЦНС и инвазии SARS-CoV-2.

Нарушение регуляции высвобождения цитокинов в ЦНС также способствует повышенной возбудимости нейронов через активацию глутаматных рецепторов и приводит, например, к острой форме судорог. Было высказано предположение, что обострение реакции иммунной системы при COVID-19 может привести к воспалительным поражениям и отеку головного мозга.

Кроме того, у пациентов с COVID-19 также сообщалось о неврологических клинических симптомах, таких как потеря обоняния и вкуса, головная боль, судороги, инсульты и менингит / энцефалит.

Уже имеется все больше доказательств того, что у пациентов после заражения наблюдаются как неврологические, так и психиатрические (например, тревога и депрессия) исходы. Кроме того, роль нейровоспаления в ряде психических расстройств хорошо известна и вполне может быть основной причиной таких нарушений, наблюдаемых при COVID-19.

Беременность и инфекция SARS-CoV-2

Физиологические иммунно-эндокринные изменения на границе мать-плод

Организму матери необходимо адаптироваться, чтобы поддерживать рост и развитие гемиаллогенного плода. Граница мать-плод образована слизистой оболочкой, образованной из дифференцированных клеток эндометрия, или децидуа (слизистая матки), в начале беременности с участием плода, пуповины и плаценты. Этот интерфейс способствует толерантности и местной защите от инфекций и патогенов. Трофобластные и децидуальные иммунные клетки плода взаимодействуют на границе мать-плод, позволяя эмбриону развиваться в матке.

Беременность представляет собой провоспалительную среду в течение первого триместра, способствующую имплантации и плацентации, затем переходит в противовоспалительную стадию, способствующую росту плода во втором триместре, и, наконец, переходит обратно в провоспалительную стадию, способствующую родам и родоразрешению в третьем триместре.

Нейроиммунные изменения, вызванные SARS-CoV-2 у беременных женщин

Иммунные медиаторы, такие как цитокины, хемокины и нейротрофины, активно участвуют в развитии ЦНС, регулируя миграцию нейронов и глиальных клеток, дифференцировку, выживание, синаптогенез, созревание синапсов, пластичность и запрограммированную гибель клеток. Изменения или нарушения в этих путях могут не только повлиять на развитие нервной системы, но и ухудшить когнитивные и интеллектуальные способности после рождения. Кроме того, было широко продемонстрировано, что нарушения в этих путях могут увеличить риск психических расстройств.

В ранние периоды развития микроглия является основным источником цитокинов в ЦНС. Микроглиальные клетки представляют собой макрофагоподобные клетки, ответственные за врожденный иммунный ответ в ЦНС. Они реагируют на патогены, инфекции или повреждение клеток. Имея кроветворное происхождение, они колонизируют нервные структуры в эмбриональном возрасте в конце первого триместра у человека. Микроглия проникает в паренхиму через кровоток и мигрирует по всей ЦНС, становясь самообновляющейся. Таким образом, активация микроглии может изменять профиль иммунных медиаторов, вырабатываемых в ЦНС, и, следовательно, влиять на развитие нервной системы.

Беременные женщины находятся в группе риска по отношению к инфекциям, вызываемым вирусами. Уровни гормонов и иммунный ответ изменяются во время беременности, например, ранняя беременность, по-видимому, более восприимчива к адаптивным изменениям в ответ на антигены плода, но эндокринный и иммунный ответ матери, как правило, становится более сбалансированным и стабильным на последних стадиях беременности. Решающим периодом развития органов плода является ранняя беременность, и на этом этапе иммунная система выходит из равновесия. По этой причине развитие органов плода особенно чувствительно к инфекциям в этот период.

Инфекции матери, такие как сепсис, могут вызвать повреждение ЦНС плода с помощью механизмов, которые включают активацию микроглии. Чтобы бороться с текущей инфекцией, иммунологические механизмы беременной женщины увеличивают секрецию провоспалительных цитокинов, способных проникать через плацентарный барьер. Эти цитокины вызывают активацию микроглии плода, нарушая регуляцию выработки цитокинов у плода. Фактически, воспалительные цитокины повышаются в ЦНС после рождения у детей, подвергшихся пренатальной инфекции. Этот механизм может быть связан с психическими расстройствами у потомства.

У пациентов с тяжелой формой COVID-19 наблюдаются признаки вирусного сепсиса.

Лихорадка и кашель – наиболее распространенные симптомы, но лимфопения и повышенный уровень С-реактивного белка также часты, повышенны концентрации аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (АСТ), увеличены количества нейтрофилов. У большинства беременных женщин, инфицированных SARS-CoV-2, развивается легкая или умеренная пневмония COVID-19. Тяжелая пневмония встречается редко и связана с неонатальной смертью.

Инфекция SARS-CoV-2 связана с острым воспалением плаценты.

У беременных женщин, инфицированных SARS-CoV-2, нередки преждевременные роды. Вирусы способны изменять реакцию клеток трофобласта на симменсальные бактерии из микробиоты, присутствующей на границе мать-плод. В нормальных условиях эти клетки секретируют IFN-β, который влияет на восприимчивость к плоду и может предотвратить вертикальную передачу вируса. Вирусные инфекции снижают уровни IFN-β в трофобластических клетках, изменяя воспалительный профиль на границе мать-плод. Как следствие, вирусы увеличивают восприимчивость плода и вероятность преждевременных родов. Начало родов включает секрецию цитокинов и хемокинов иммунными клетками, которые проникают и находятся на границе мать-плод. Таким образом, потенциальная активация воспалительных путей SARS-CoV-2 может привести к преждевременным родам.

Влияние SARS-CoV-2 на беременность до сих пор досконально не выяснено. Исследования показывают, что беременные женщины, как правило, находятся в группе риска инфекционных заболеваний (включая COVID-19) из-за иммунологических и гормональных изменений в этот период.

Нейроиммунно-эндокринные изменения, связанные с инфекцией SARS-CoV-2, во время беременности

Кроме того, аномальные уровни медиаторов воспаления и стероидных гормонов после внутриутробных инфекций могут привести к нарушению развития плода. Кроме того, недавно было высказано предположение, что повышенные уровни цитокинов, наблюдаемые при COVID-19, могут приводить к нарушениям отрицательной обратной связи между гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (HPA) осью (гиперактивность или гипоактивность) и иммунной системой, что может быть причиной нарушений психического здоровья, обнаруженных у пациентов с COVID-19.

Поскольку острые инфекции потенциально могут активировать ось HPA, ожидается, что гормональные изменения, связанные с инфекцией SARS-CoV-2, будут модулировать связь между матерью и плодом, а также вызывать долгосрочные нейрональные эффекты.

В свете нейроэндокринно-иммунной концепции плацента – это гораздо больше, чем просто орган защиты и питания, соединяющий мать и плод. Материнская плацента обладает значительной сложностью, действуя как нейроэндокринный орган, способный выделять нейроактивные сигнальные факторы (например, окситоцин, мелатонин, серотонин и тиреотропин-рилизинг-гормон), стероидные гормоны (например, прогестерон, эстрогены и глюкокортикоиды), гормоны роста и другие. Эти сигнальные факторы могут действовать через аутокринные, паракринные и эндокринные пути, которые могут достигать кровообращения матери и плода, способствуя фундаментальным регуляторным функциям.

Во время беременности нейроэндокринно-иммунные взаимодействия становятся еще более сложными. Оси HPA матери, плода и плаценты (важный регуляторный механизм избыточной выработки медиаторов воспаления путем высвобождения глюкокортикоидов [например, кортизола]) работают комплексно, чтобы избежать любого неблагоприятного воздействия стрессоров как на мать, так и на потомство.

В ходе беременности уровни материнских глюкокортикоидов и прогестерона повышаются и необходимы для поддержания беременности, поскольку низкие уровни прогестерона связаны с преждевременными родами и самопроизвольным выкидышем. Примечательно, что прогестерон также может сдвигать цитокиновый баланс иммунных реакций в сторону противовоспалительного профиля и может индуцировать экспансию регуляторных Т-клеток на границе мать-плод.

Инфекция SARS-CoV-2 у беременных женщин также может привести к нарушению выработки прогестерона, что, в свою очередь, может привести к серьезным осложнениям для развития и здоровья плода.

Как и прогестерон, сбалансированные уровни глюкокортикоидов во время беременности необходимы для правильного развития мозга плода. Предполагается, что инфекция SARS-CoV-2 нарушает баланс активности оси HPA, что вызывает беспокойство у беременных женщин. Для защиты плода от чрезмерного воздействия этих гормонов на протяжении всей беременности используется такой механизм, как фетоплацентарная экспрессия фермента, инактивирующего глюкокортикоиды, 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 (фермента, который метаболизирует биоактивный кортизол в биоактивный кортизон).

При некоторых обстоятельствах, при высоком воздействии глюкокортикоидов на плод, вызванном стрессорами (например, инфекциями матери и / или чрезмерным воздействием медиаторов воспаления), этот регуляторный механизм может быть нарушен. Повышается восприимчивость плода к заболеваниям, включая нейроэндокринные и психические расстройства, во взрослом возрасте. SARS-CoV-2 может повредить развитию мозга плода и привести к нейропсихиатрическим нарушениям в детстве или взрослом возрасте в результате «программирования» плода, вызванного чрезмерным воздействием материнских глюкокортикоидов.

Следует отметить, что, поскольку перекрестные помехи между медиаторами воспаления и стероидными гормонами в плаценте имеют решающее значение для правильного развития мозга плода, предполагается, что обостренная воспалительная реакция, вызванная инфекцией SARS-CoV-2, также может нарушить такие взаимодействия и ухудшить развитие нервной системы потомства.

Соответственно, считается, что воспаление матери приводит к повышению уровня провоспалительных цитокинов, которые могут проникать через плацентарный барьер и получать доступ к клеткам плаценты через кровь матери, влияя на развитие мозга плода.

Исследования показали, что иммунная активация матери вызывает устойчивые изменения в паттернах подвижности микроглии плода, что может способствовать последующему риску когнитивных заболеваний.

В целом, хотя вполне возможно, что все изменения на границе раздела матери и плода (иммунные и гормональные изменения) во время беременности могут в некоторой степени защищать развитие мозга потомства от тяжелых исходов COVID-19, существует большое количество доказательств, которые указывают на различные возможные способы инфекции SARS-CoV-2 нарушить эти защитные материнские механизмы.

Список литературы

1. Guan Y, Peiris JS, Zheng B, Poon LL, Chan KH, Zeng FY, et al. Molecular epidemiology of the novel coronavirus that causes severe acute respiratory syndrome. Lancet. 2004.
2. Drosten C, Günther S, Preiser W, Van der Werf S, Brodt HR, Becker S, et al. Identification of a novel coronavirus in patients with severe acute respiratory syndrome. N Engl J Med. 2003.
3. Conti P, Ronconi G, Caraffa A, Gallenga C, Ross R, Frydas I, et al. Induction of pro-inflammatory cytokines (IL-1 and IL-6) and lung inflammation by coronavirus-19 (COVI-19 or SARS-CoV-2): anti-inflammatory strategies. J Biol Regul Homeost Agents. 2020 Mar–Apr.
4. Li G, Fan Y, Lai Y, Han T, Li Z, Zhou P, et al. Coronavirus infections and immune responses. J Med Virol. 2020 Apr.