Краткий обзор иммунной системы

Краткий справочник по иммунной системе.

Эволюция иммунной системы

Иммунная система состоит из факторов, обеспечивающих врожденный и приобретенный иммунитет, и эволюционировала, чтобы стать более специфичной, сложной, эффективной и регулируемой. Одной из основных функций иммунной системы человека является защита от инфицирования и других чужеродных агентов путем различения собственных и чужеродных (чужеродных антигенов) и организации других защитных реакций со стороны лейкоцитов. При нарушении регуляции иммунная система может реагировать на собственные антигены, вызывая аутоиммунные заболевания или не защищаясь от инфекций.

Организация / Компоненты / Функции

Иммунная система организована по разным отделениям, чтобы обеспечить среду для развития и поддержания эффективного иммунитета. В этих двух перекрывающихся отделах: лимфоидной и ретикулоэндотелиальной системах (RES) находятся основные иммунологические клетки, лейкоциты. Лейкоциты, полученные из плюрипотентных стволовых клеток в костном мозге в течение послеродовой жизни, включают нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, моноциты и макрофаги, естественные киллеры (NK), а также Т- и В-лимфоциты. Гемопоэтические и лимфоидные клетки-предшественники получены из плюрипотентных стволовых клеток. Клетки, которые специфически привязаны к каждому типу лейкоцитов (колониеобразующие единицы), следовательно, вырабатываются с помощью специальных стимулирующих факторов (например, цитокинов).

Клетки иммунной системы взаимодействуют посредством лиганд-рецепторных взаимодействий между клетками и / или через секретируемые молекулы, называемые цитокинами. Цитокины, продуцируемые лимфоцитами, называются лимфокинами (то есть интерлейкинами и интерфероном-γ), а цитокины, продуцируемые моноцитами и макрофагами, называются монокинами.

Лимфоидная система

Клетки лимфоидной системы обеспечивают высокоспецифичную защиту от чужеродных агентов, а также управляют функциями других частей иммунной системы, вырабатывая иммунорегуляторные цитокины. Лимфоидная система делится на:

1. Центральные лимфоидные органы: тимус и костный мозг.
2. Периферические лимфоидные органы: лимфатические узлы, селезенку, слизистые и подслизистые ткани пищеварительных и дыхательных путей.

Тимус инструктирует определенные лимфоциты дифференцироваться в тимусзависимые (Т) лимфоциты и отбирает большинство из них для гибели в тимусе (отрицательный отбор), а другие для выхода в кровоток (положительный отбор). Т-лимфоциты циркулируют в крови, регулируют антителный и клеточный иммунитет и помогают защититься от многих типов инфекций. Другие классы лимфоцитов, В-клетки (антителообразующие клетки) и естественные киллеры (NK), не зависят от тимуса и остаются в основном в периферических лимфоидных органах.

Ретикулоэндотелиальная система (RES)

Клетки RES обеспечивают естественный иммунитет против микроорганизмов путем:

1. Совместного процесса фагоцитоза и внутриклеточного уничтожения.
2. Привлечения других воспалительных клеток путем выработки цитокинов.
3. Представления пептидных антигенов лимфоцитам для выработки антиген-специфического иммунитета.

RES состоит из:

• циркулирующих моноцитов;
• резидентных макрофагов в печени, селезенке, лимфатических узлах, тимусе, подслизистых тканях дыхательных и пищеварительных путей, костном мозге и соединительных тканях;
• макрофагоподобных клеток, включая дендритные клетки в лимфатических узлах, клетки Лангерганса в коже и глиальные клетки в центральной нервной системе.

Лейкоциты

Лейкоциты, основные клетки иммунной системы, обеспечивают либо врожденный, либо специфический адаптивный иммунитет. Эти клетки происходят из миелоидной или лимфоидной линии. Миелоидные клетки включают высоко фагоцитарные, подвижные нейтрофилы, моноциты и макрофаги, которые обеспечивают первую линию защиты от большинства патогенов. Другие миелоидные клетки, включая эозинофилы, базофилы и их тканевые аналоги, тучные клетки, участвуют в защите от паразитов и в возникновении аллергических реакций. Напротив, лимфоциты регулируют действие других лейкоцитов и генерируют специфические иммунные реакции, которые предотвращают хронические или рецидивирующие инфекции.

Миелоидные клетки

Нейтрофилы: это один из основных типов клеток, которые используются для поглощения, уничтожения и переваривания патогенов. Нейтрофилы являются наиболее адгезивными, подвижными, фагоцитарными лейкоцитами и являются первыми клетками, рекрутируемыми в очаги острого воспаления. Каждая из их функций зависит от специальных белков, таких как молекула адгезии CD11b / CD18, или биохимических путей, таких как дыхательный взрыв, связанный с цитохромом b 558.

Эозинофилы: эозинофилы защищают от многих видов паразитов и участвуют в распространенных реакциях гиперчувствительности посредством цитотоксичности. Эта цитотоксичность обусловлена крупными цитоплазматическими гранулами, которые содержат эозинофильные основные и катионные белки.

Базофилы: эти клетки и их тканевые аналоги, тучные клетки, вырабатывают цитокины, которые помогают защищаться от паразитов и вызывают аллергическое воспаление. Эти клетки демонстрируют высокоаффинные поверхностные мембранные рецепторы для антител IgE и имеют много крупных цитоплазматических гранул, которые содержат гепарин и гистамин. Когда связанные с клетками антитела IgE сшиваются антигенами, клетки дегранулируют и продуцируют низкомолекулярные вазоактивные медиаторы (например, гистамин), через которые они проявляют свои биологические эффекты.

Моноциты / макрофаги: моноциты и макрофаги участвуют в фагоцитозе и внутриклеточном уничтожении микроорганизмов. Макрофаги обрабатывают белковые антигены и представляют пептиды Т-клеткам. Эти моноциты / макрофаги:

• обладают высокой адгезией, подвижны и фагоцитарны;
• они формируют и регулируют другие клетки иммунной системы, такие как Т-лимфоциты;
• служат в качестве клеток, презентирующих процессинг антигенов;
• действуют как цитотоксические клетки, когда снабжены специфическими антителами IgG.

Макрофаги представляют собой дифференцированные моноциты, которые являются одними из основных клеток, которые, как установлено, длительное время находятся в RES. Макрофаги также могут привлекаться к очагам воспаления и дополнительно активироваться под воздействием определенных цитокинов, чтобы повысить эффективность их биологических функций.

Лимфоидные клетки

Эти клетки обеспечивают эффективный, специфический и длительный иммунитет против микробов и отвечают за приобретенный иммунитет. Лимфоциты дифференцируются в три отдельные линии:

• тимусзависимые клетки или Т-лимфоциты, которые участвуют в клеточном и гуморальном иммунитете;
• В-лимфоциты, которые дифференцируются в плазматические клетки для секреции антител;
• естественные киллеры (NK).

Т- и В-лимфоциты являются единственными лимфоидными клетками, которые продуцируют и экспрессируют специфические рецепторы для антигенов.

Т-лимфоциты: эти клетки участвуют в регуляции иммунного ответа и клеточно-опосредованного иммунитета и помогают В-клеткам вырабатывать антитела (гуморальный иммунитет). Зрелые Т-клетки экспрессируют антиген-специфические рецепторы Т-клеток (TcR), которые клонально сегрегированы (т.е. одна клеточная линия – одна специфичность рецептора).

Каждая зрелая Т-клетка также экспрессирует молекулу CD3, которая связана с TcR. Кроме того, зрелые Т-клетки содержат одну из двух вспомогательных молекул, CD4 или CD8. Комплекс TcR / CD3 распознает антигены, связанные с молекулами основного комплекса гистосовместимости (MHC) на мишени клетки (например, инфицированные вирусом клетки).

TcR представляет собой трансмембранный гетеродимер, состоящий из двух полипептидных цепей (обычно α- и β-цепей). Каждая цепочка состоит из постоянной (C) и переменной (V) областей и образуется с помощью механизма сортировки генов, аналогичного тому, который обнаруживается при образовании антител. Репертуар генерируется путем комбинаторного объединения переменных (V), объединения (J) и разнообразия (D) генов, а также путем диверсификации N-области (нуклеотидов, вставляемых ферментом дезоксинуклеотидилтрансферазой). В отличие от генов иммуноглобулинов, гены, кодирующие TcR, не подвергаются соматической мутации. Таким образом, сродство TcR во время активации, дифференцировки и экспансии не изменяется.

Т-хелперные клетки: эти клетки являются основными регуляторами ответов, опосредованных Т-клетками и В-клетками. Они: 

• помогают стимулируемым антигеном подмножествам В-лимфоцитов пролиферировать и дифференцироваться в клетки, продуцирующие антитела;
• экспрессируют молекулу CD4;
• распознают чужеродный антиген в комплексе с молекулами MHC класса II на В-клетках, макрофагах или других антигенпредставляющих клетках;
• помогают эффекторным Т-лимфоцитам в клетке-опосредованный иммунитет.

В настоящее время считается, что существует два функциональных подмножества Т-хелперных (Th) клеток. Клетки Th1 помогают в регуляции клеточного иммунитета, а клетки Th2 помогают В-клеткам вырабатывать определенные классы антител (например.г., IgA и IgE). Функции этих подмножеств Th-клеток зависят от конкретных типов цитокинов, которые вырабатываются, например, интерлейкин-2 (IL-2) и интерферон-γ (IFN-γ) клетками Th1 и IL-4 и IL-10 клетками Th2.

Клеточный иммунитет (замедленная гиперчувствительность) играет важную роль в защите от многих внутриклеточных инфекций, таких как микобактерии туберкулеза. Эта воспалительная реакция инициируется распознаванием специфических антигенов клетками Th1. Следовательно, вырабатываются лимфокины, которые привлекают активированные макрофаги для устранения чужеродных антигенов или измененных клеток-хозяев.

Т-цитотоксические клетки: эти клетки цитотоксичны в отношении опухолевых клеток и клеток-хозяев, инфицированных внутриклеточными патогенами. Эти клетки:

• обычно экспрессируют CD8;
• уничтожают инфицированные клетки антиген-специфическим образом, который зависит от экспрессии молекул МНС класса I.

Т-супрессорные клетки: эти клетки подавляют ответы Т- и В-клеток и экспрессируют молекулы CD8.

Естественные клетки-киллеры: NK-клетки представляют собой крупные гранулированные лимфоциты, которые неспецифически убивают определенные типы опухолевых клеток и клеток, инфицированных вирусом. Уничтожение NK-клетками усиливается такими цитокинами, как IL-2 и IFN-γ. NK-клетки также активируются микроорганизмами для выработки ряда цитокинов [(IL-2, IFN-γ, IFN-α и фактор некроза опухоли-α (TNF-α)]. Эти циркулирующие крупные гранулированные лимфоциты не экспрессируют CD3, TcR или иммуноглобулин, но демонстрируют поверхностные рецепторы (CD16) для Fc-фрагмента IgG-антител.

В-лимфоциты: эти клетки дифференцируются в плазматические клетки для секреции антител и участвуют в переработке белков и представлении полученных фрагментов пептидного антигена в контексте молекулы MHC Т-клеткам. Генез μ и δ цепей-позитивных зрелых В-клеток из пре-В-клеток не зависит от антигена. Пре-В-клетки в костном мозге подвергаются генной перестройке для тяжелых (H) цепей IgM и, следовательно, экспрессируют эти белки в цитоплазме (μ-цепь), но не легкие (L) цепи иммуноглобулина. Развитие В-клеток характеризуется рекомбинациями генов иммуноглобулинов H и L-цепей и экспрессией специфических поверхностных мономерных молекул IgM.На этой стадии развития В-клетки очень чувствительны к индукции толерантности. Как только эти клетки приобретают молекулы IgD на своей поверхности, они становятся зрелыми В-клетками, которые способны дифференцироваться после воздействия антигена в плазматические клетки, продуцирующие антитела.

Активация В-клеток в продуцирующие / секретирующие антитела клетки (плазматические клетки) зависит от антигена. Как только специфический антиген связывается с поверхностной молекулой Ig, В-клетки дифференцируются в плазматические клетки, которые продуцируют и секретируют антитела с той же антигенсвязывающей специфичностью. Если В-клетки также взаимодействуют с Th-клетками, они пролиферируют и меняют изотип (класс) вырабатываемого иммуноглобулина, сохраняя при этом ту же антигенсвязывающую специфичность. Это происходит в результате рекомбинации одних и тех же генов Ig VDJ (вариабельной области Ig) с другим геном постоянной (C) области, таким как IgG. Считается, что в случае белковых антигенов Th2-клетки необходимы для переключения с изотипов IgM на IgG, IgA или IgE.

Таким образом, IgM является основным антителом, вырабатываемым во время первичной иммунизации. Этот первичный ответ антител проявляется сывороточными антителами IgM уже через 3-5 дней после первого воздействия иммуногена (иммунизирующего антигена), достигает максимума через 10 дней и сохраняется в течение нескольких недель. Вторичные или анамнестические реакции антител после повторного воздействия одного и того же антигена проявляются быстрее, имеют большую продолжительность, имеют более высокое сродство и в основном представляют собой молекулы IgG.

Когда антитела связываются с антигенами, они могут: 

• нейтрализовать патогенные свойства антигенов, такие как их токсины;
• способствовать их поглощению фагоцитарными клетками (опсонизация);
• связываться и активировать молекулы комплемента для производства опсонинов и хемоаттрактантов;
• участвовать в зависящей от антител клеточной цитотоксичности (ADCC).

В дополнение к образованию антител В-клетки также обрабатывают и представляют белковые антигены. После усвоения антигена он расщепляется на фрагменты, некоторые из которых образуют комплексы с молекулами MHC класса II, а затем представлены на поверхности клеток CD4 + Т-клеткам.

Семейство супергенных иммуноглобулинов

Иммуноглобулины (Ig) / антитела

Иммуноглобулины (антитела) представляют собой глобулярные гликопротеины, обнаруживаемые в жидкостях организма или на В-клетках, где они действуют как рецепторы антигена. Эти молекулы либо экспрессируются на поверхности В-клеток, либо секретируются терминально дифференцированными клетками этой линии (плазматическими клетками) в кровоток или во внешние выделения. Молекула иммуноглобулина представляет собой симметричный многоцепочечный пептид, состоящий из двух идентичных Н-цепей и двух идентичных L-цепей. Каждая цепь разделена на V-область, которая отвечает за связывание специфического антигена, и С-область, которая выполняет другие функции, такие как связывание IgG с комплементом или лейкоцитами. Эти молекулы антител образуются в результате сборки отдельных генов зародышевой линии для областей V, J и C цепей H и L конечной молекулы иммуноглобулина. Этот комбинаторный механизм отвечает за большое разнообразие молекул антител.

Существует пять основных изотипов (классов) иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM, IgD и IgE). Эти изотипы отличаются различиями в С-областях Н-цепей каждого изотипа иммуноглобулина (γ, α, μ, δ и ε соответственно). Эти различия отвечают за особые функции классов иммуноглобулинов.

Т-клеточный рецептор

Специфический рецептор антигена на Т-лимфоцитах, TcR, представляет собой гетеродимерный белок с мотивами, похожими на молекулы иммуноглобулина, но структура которого кодируется другим набором генов V, J, D и C. Более того, Т-клетки состоят из двух подмножеств, несущих разные рецепторы, которые были обозначены α / β и γ / δ. Рецепторы Т-клеток действуют как специфические молекулы распознавания антигенов. В отличие от молекул антител, молекулы TcR не могут распознавать растворимые антигены. Напротив, они распознают белковые антигены, которые были обработаны и представлены в виде пептидов на поверхности антигенпредставляющих клеток в контексте молекул MHC класса I или MHC класса II.

Основной комплекс гистосовместимости (MHC)

Эти гены кодируют молекулы клеточной поверхности, которые участвуют в генезе и регуляции специфических иммунных реакций на Т-клеточно-зависимые антигены и при трансплантации тканей. В основном они кодируют белковые молекулы клеточной поверхности, которые связывают антигенные пептиды, которые распознаются Т-клетками.

MHC представляет собой кластер из ~ 40-50 генов, расположенных на хромосоме 6. Эти гены принадлежат к семейству генов супериммуноглобулина. Существует три класса этих молекул. Молекулы MHC класса I обнаружены на всех соматических клетках с ядрами и помогают в представлении эндогенно синтезированных антигенов, тогда как молекулы MHC класса II обнаружены в основном на антигенпроцессинговых / презентирующих клетках (т.Е. макрофагах, В-клетках) и участвуют в представлении обработанных экзогенных белковых антигенов. Область MHC класса III содержит гетерогенную группу генов, которые кодируют некоторые компоненты системы комплемента, белки теплового шока, фактор некроза опухоли-α и фактор некроза опухоли-β.

Активация Т-клеток

Представление антигена в контексте молекул MHC имеет важное значение для распознавания Т-клетками пептидных антигенов. Однако взаимодействия между MHC-связанным пептидом и TcR и молекулами MHC класса I или класса II с CD8 или CD4, соответственно, недостаточно для активации Т-клеток. Для завершения процесса активации Т-клеток требуются другие лиганды на антигенпредставляющих клетках и их рецепторах (корецепторах / кост-стимуляторах) на Т-клетках.

Толерантность-аутоиммунитет

Иммунологическая толерантность (невосприимчивость) обычно предотвращает реакции против собственных антигенов; если иммунологическая толерантность нарушена, могут возникнуть аутоиммунные реакции. Большая часть развития толерантности происходит в тимусе путем элиминации (клональной делеции) или инактивации (клональной анергии) самореактивных клонов Т-клеток. Другие механизмы толерантности происходят экстратимно и включают активацию антиген-специфических Т-супрессорных клеток и клональную делецию, что приводит к элиминации самореактивных В-клеток или Т-клеток и клональной анергии.

Толерантность может быть нарушена из-за генетической предрасположенности к нарушению иммунной регуляции, измененных собственных антигенов, воздействия микробных антигенов, которые перекрестно реагируют с собственными антигенами, или воздействия собственного антигена, который обычно не обнаруживается иммунной системой (например, антиген в глазу). Когда нарушается толерантность к собственным антигенам, вырабатывается аутоиммунитет, который может привести к аутоиммунному заболеванию.

Система комплемента

Система комплемента состоит из неактивных циркулирующих гликопротеинов, которые могут быть последовательно активированы комплексами антиген-антитело (IgG или IgM) или бактериальными продуктами для усиления воспаления или атаки на клеточные мембраны. Система состоит из классических и альтернативных путей, которые сходятся для активации комплекса мембранной атаки. После активации образуются опсонические, хемоаттрактантные или цитотоксические фрагменты.

Защита от инфекций

Естественные (врожденные) и приобретенные защитные силы задействованы для борьбы с инфекционными агентами. Первая линия защиты включает кожу, слизистые оболочки, защитные ингибиторы и антитела IgA, вырабатываемые на участках слизистой оболочки. Вторая линия защиты состоит из местных факторов и клеток, которые активируются или рекрутируются в место микробной инвазии. К ним относятся:

• система свертывания крови;
• фибринолитическая система;
• вазоактивные пептиды;
• система комплемента;
• резидентные макрофаги;
• рекрутируемые воспалительные лейкоциты;
• цитокины.

Третья линия защиты включает в себя расширение популяций антиген-специфических В-клеток и Т-клеток, выработку системных антител и активацию Т-клеток. За успешной защитой следует очистка от опсонизированных патогенов с помощью RES и восстановление тканей.

Иммунные реакции на микроорганизмы приводят к заболеванию

Чрезмерный или иным образом неадекватный иммунный ответ на инфекционные агенты может привести к заболеванию. Примеры таких чрезмерных иммунологических реакций, которые могут быть защитными или вызывать заболевание, включают:

• циркулирующие комплексы антиген-антитело (иммунные) микробных антигенов, связанных с антителами IgM или IgG;
• антитела к микроорганизмам, которые перекрестно реагируют с собственными антигенами; вазоактивные соединения из системы комплемента и изметаболизм арахидоновой кислоты;
• избыточная выработка провоспалительных цитокинов;
• замедленные реакции гиперчувствительности;
• цитотоксические Т-клетки, направленные против инфицированных клеток-хозяев.

Онтогенез иммунного ответа

Иммунная система подвергается упорядоченному развитию в пренатальный и послеродовой периоды. Зрелые Т- и В-клетки появляются у плода, но не активируются до тех пор, пока младенец не подвергнется воздействию иммуногенов. Т-клетки памяти отсутствуют в раннем младенчестве, и репертуар антител не полностью установлен в течение многих месяцев. IgM – это первый тип антител, вырабатываемых постнатально. Антитела IgG к белковым антигенам образуются в раннем младенчестве, но антитела IgG к полисахаридам не появляются до 2-2,5 лет. Существуют также задержки в выработке нескольких цитокинов, таких как интерфероны.

Иммунологический вклад матери в развитие ребенка

Материнские иммунные факторы передаются плоду через плаценту и маленькому ребенку с выделениями молочной железы. Эти перенесенные материнские факторы компенсируют задержки в развитии при выработке этих иммунных факторов у плода-реципиента / младенца. Задержка выработки IgG в развитии преодолевается путем передачи материнских антител того же изотипа через плаценту. Другие иммунные факторы (выработка которых задерживается в процессе развития), такие как секреторный IgA, лактоферрин и лизоцим; лейкоциты; противовоспалительные агенты; и иммуномодулирующие агенты, обеспечиваются выделениями молочной железы с грудным молоком. Эти факторы не так хорошо представлены в чужом молоке. Таким образом, младенец, находящийся на грудном вскармливании, менее подвержен риску желудочно-кишечных и респираторных инфекций и воспалительных заболеваний, включая распространенные аллергические заболевания.

Иммунологический дефицит

Иммунодефициты являются генетическими или приобретенными и приводят к повышенной восприимчивости к определенным инфекциям, типы которых зависят от точной природы дефекта.

Генетические дефекты: Х-сцепленная агаммаглобулинемия — это генетический дефект киназы-предшественника В-клеток, которая необходима для развития В-клеток. Следовательно, вырабатывается мало В-клеток и только низкие уровни антител. Это приводит главным образом к повышенной восприимчивости к высоковирулентным, инкапсулированным респираторным бактериальным инфекциям.

Дефицит Т-клеток является основной проблемой при тяжелом комбинированном иммунодефиците (дефициты В- и Т-клеток). Большинство случаев связано с Х-сцепленным рецессивным дефектом в образовании γ-цепи, общей для ряда цитокиновых рецепторов. Некоторые аутосомно-рецессивные типы обусловлены дефицитом таких ферментов, как аденозиндезаминазы, в пуриновом пути утилизации. У пациентов с этими заболеваниями наблюдается небольшое количество Т-клеток, снижение функций Т-клеток, плохое образование антител и повышенная восприимчивость к оппортунистическим инфекциям, таким как Pneumocystis carinii.

Наследственные дефекты также встречаются в нейтрофилах. Например, снижение адгезии лейкоцитов обусловлено аутосомно-рецессивным дефектом в образовании общей CD18-субъединицы гликопротеинов адгезии лейкоцитов, тогда как дефицит внутриклеточного уничтожения (хроническое гранулематозное заболевание) обусловлен дефицитом продукции субъединиц цитохрома b 558 или вспомогательных белков, необходимых для их стабилизации. Следовательно, активные соединения кислорода, необходимые для внутриклеточного уничтожения, не вырабатываются.

Приобретенные дефекты: Белково-энергетическая недостаточность является основной причиной иммунологического дефицита. Второй, но важной причиной приобретенного иммунодефицита является вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), который поражает CD4 + Т-клетки и макрофаги. Кроме того, некоторые другие инфекции подавляют или разрушают части иммунной системы с помощью различных механизмов.