Что такое аллергия и развитие аллергического воспаления?

Аллергические расстройства, такие как анафилаксия, сенная лихорадка, экзема и астма, в настоящее время поражают примерно 25% людей в развитом мире. У аллергиков постоянное или повторяющееся воздействие аллергенов, которые обычно являются безвредными веществами, распространенными в окружающей среде, приводит к хроническому аллергическому воспалению. Это, в свою очередь, приводит к долгосрочным изменениям в структуре пораженных органов и существенным нарушениям их функции. Поэтому важно понимать характеристики и последствия острого и хронического аллергического воспаления и, в частности, как тучные клетки могут вносить вклад в некоторые особенности этого неадаптивного паттерна иммунологической реактивности.

Определение аллергии, аллергенов и аллергического воспаления

Термин «аллергия» был введен Клеменсом фон Пирке в 1906 году, чтобы привлечь внимание к необычной склонности некоторых людей к развитию признаков и симптомов реактивности, или «реакций гиперчувствительности», при воздействии определенных веществ.

Аллергия

Это аномальный адаптивный иммунный ответ, направленный против неинфекционных веществ окружающей среды (аллергенов). При болезнях, спровоцированных аллергическим ответом, таких как анафилаксия, воспаление слизистой носа – аллергический ринит (синонимы: сенная лихорадка, сезонная аллергичность), некоторые аллергии, вызванные употреблением пищевых продуктов и аллергическая астма, эти реакции характеризуются вовлечением аллерген-специфических IgE и Т-хелперов 2 (Th 2), которые распознают антигены, полученные из аллергена. Считается, что при других видах аллергии, таких как аллергический контактный дерматит, IgE не играет важной роли.

Аллерген

Существует два основных типа аллергена:

1. Первый тип охватывает любое неинфекционное вещество окружающей среды, которое может индуцировать выработку IgE (тем самым «сенсибилизируя» субъекта), так что последующее повторное воздействие этого вещества вызывает аллергическую реакцию. Распространенными источниками аллергенов являются:

• пыльца трав и деревьев;
• шерсть животных (выделения с кожи и меха);
• частицы фекалий клещей домашней пыли;
• некоторые продукты питания (в частности, арахис, орехи, рыба, моллюски, молоко и яйца, другое);
• латекс;
• некоторые лекарства;
• яды насекомых.

В некоторых случаях аллерген-специфический IgE, направленный против чужеродных антигенов, также может распознавать перекрестно реагирующие антигены хозяина, но клиническое значение этого неясно.

2. Второй тип представляет собой неинфекционное вещество окружающей среды, которое может вызывать адаптивный иммунный ответ, связанный с местным воспалением, но, как полагают, возникает независимо от IgE (например, аллергический контактный дерматит на ядовитый плющ или никель, т. д.).

Аллергическое воспаление

Это воспаление, возникающее у сенсибилизированных субъектов после воздействия определенного аллергена. Однократное воздействие аллергена вызывает острую реакцию, которая известна как реакция ранней фазы или реакция гиперчувствительности немедленного типа I. У многих субъектов за этим следует реакция поздней фазы. При постоянном или повторяющемся воздействии аллергена развивается хроническое аллергическое воспаление с сопутствующими изменениями тканей.

Реакция на ранней стадии

Это IgE-опосредованная реакция гиперчувствительности немедленного типа I, которая может возникнуть в течение нескольких минут после воздействия аллергена. Реакции могут быть локализованными (например, острый риноконъюнктивит при аллергическом рините, острые приступы астмы, крапивница и желудочно-кишечные реакции при пищевой аллергии) или системными (анафилаксия). В таких реакциях IgE, связанный с рецептором-FceRI на тучных клетках и базофилах, сшивается аллергеном, что приводит к высвобождению разнообразных предварительно сформированных и вновь синтезированных медиаторов клеток. Эти события вызывают расширение сосудов, повышенную проницаемость сосудов с отеком и острые функциональные изменения в пораженных органах (такие как сужение бронхов, выделение слизи из дыхательных путей, крапивница, рвота и диарея). Некоторые из высвобождаемых медиаторов также способствуют активации лейкоцитов, развивая реакции поздней фазы.

Реакция поздней фазы

Реакция, которая обычно развивается через 2-6 часов и достигает максимума через 6-9 часов после воздействия аллергена. Обычно ей предшествует клинически выраженная реакция на ранней стадии, и она полностью проходит через 1-2 дня. Реакции поздней фазы кожи включают отек, боль, жар и эритему (покраснение). В легких эти реакции характеризуются сужением дыхательных путей и гиперсекрецией слизи. Они отражают местное привлечение и активацию клеток Th 2, эозинофилов, базофилов и других лейкоцитов, а также постоянную продукцию медиаторов резидентными клетками (такими как тучные клетки). Считается, что медиаторы, которые инициируют реакции поздней фазы, происходят из резидентных тучных клеток, активированных IgE и аллергеном, или из Т-клеток, которые распознают пептиды, полученные из аллергена (такие Т-клетки могут быть либо резидентными, либо рекрутироваться в места заражения аллергеном).

Хроническое аллергическое воспаление

Персистирующее воспаление, вызванное длительным или повторяющимся воздействием специфических аллергенов, обычно характеризуется не только наличием большого количества врожденных и адаптивных иммунных клеток (в форме лейкоцитов) на пораженном участке, но также существенными изменениями во внеклеточном матриксе и изменениями количества, фенотипа и функции структурных клеток в пораженных тканях.

Аллергические расстройства (также известные как атопические расстройства, от греческого –atopos) также связаны с выработкой аллерген-специфического IgE и расширением популяций аллерген-специфических Т-клеток, которые реагируют с тем, что является безвредными веществами окружающей среды для большинства людей. Эти болезни становятся все более распространенными в развитых странах и включают сенную лихорадку (аллергоринит), атопический дерматит (экзема), аллергическую (или атопическую) астму и некоторые аллергические проявления на отдельные продукты питания. У некоторых людей развивается потенциально смертельная системная аллергическая реакция, называемая анафилаксией, в течение нескольких секунд или минут после воздействия аллергенов.

В последние годы стало ясно, что большая часть патологий и, следовательно, бремени болезней, связанных с аллергическими расстройствами, отражает долгосрочные последствия хронического аллергического воспаления в местах постоянного или повторяющегося воздействия аллергенов. Это осознание привело к возобновлению усилий по определению дополнительных терапевтических целей при аллергических заболеваниях, разработке улучшенных стратегий для индуцирования иммунологической толерантности к аллергенам-нарушителям и даже для манипулирования иммунным ответом для предотвращения начального развития аллергических расстройств.

Аллергия и гиперчувствительность

Аллергические реакции возникают, когда человек, у которого вырабатываются антитела IgE в ответ на безвредный антиген или аллерген, впоследствии сталкивается с тем же аллергеном. Аллерген вызывает активацию IgE-связывающих тучных клеток в открытой ткани, что приводит к ряду реакций, характерных для аллергии.

Существуют обстоятельства, при которых IgE участвует в защитном иммунитете, особенно в ответ на паразитических червей, которые распространены в менее развитых странах. Однако в промышленно развитых странах преобладают реакции IgE на безвредные антигены, и аллергия является важной причиной заболевания. Почти половина населения страдает аллергией на один или несколько распространенных антигенов окружающей среды, и, хотя они редко представляют угрозу для жизни, вызывают много страданий и приводят к трудопотерям. Из-за медицинского значения аллергии в промышленно развитых обществах гораздо больше известно о патофизиологии IgE-опосредованных реакций, чем о нормальной физиологической роли IgE.

Реакции гиперчувствительности

Аллергия – это один из классов реакций иммунной системы, которые называются реакциями гиперчувствительности. Это вредные иммунные реакции, которые приводят к повреждению тканей и могут вызвать серьезное заболевание. Реакции гиперчувствительности были классифицированы Кумбсом и Геллом на четыре типа. Аллергию часто приравнивают к гиперчувствительности I типа (реакции гиперчувствительности немедленного типа, опосредуемые IgE), и здесь она будет использоваться в этом смысле.

Типы I–III опосредованы антителами и отличаются различными типами распознанных антигенов и различными классами задействованных антител. Реакции типа I опосредуются IgE, который индуцирует активацию тучных клеток, тогда как типы II и III опосредуются IgG, которые могут в разной степени задействовать Fc-рецептор и опосредованные комплементом эффекторные механизмы, в зависимости от подкласса IgG и природы задействованного антигена. Реакции типа II направлены против антигенов клеточной поверхности или матрикса, в то время как реакции типа III направлены против растворимых антигенов, и повреждение тканей вызвано реакциями, запускаемыми иммунными комплексами.

Реакции гиперчувствительности IV типа опосредованы Т-клетками и могут быть разделены на три группы. В первой группе повреждение тканей вызвано активацией макрофагов клетками TH1, что приводит к воспалительной реакции. Во втором случае повреждение вызывается активацией TH2-клетками воспалительных реакций, в которых преобладают эозинофилы, в третьем случае повреждение вызывается непосредственно цитотоксическими Т-клетками (CTL).

Аллергия и взаимодействие генов и окружающей среды

Многие признаки аллергического воспаления напоминают воспаление, возникающее в результате иммунных реакций на заражение кишечными гельминтами или кожных реакций на укусы эктопаразитов, таких как клещи. Также выявлены сходства с аспектами иммунных реакций на паразитов или аллергены окружающей среды, в частности, что оба они включают клетки Th 2 и связаны с антиген-специфическим IgE. Эти сходства привели к идее, что при аллергических заболеваниях иммунная система «обманывается», реагируя на несущественные аллергены так же, как и на сигналы, поступающие от кишечных гельминтов или эктопаразитов.

В дополнение к преимуществам, которые дает хозяину реакция Т2-клеток на паразитов, такая как развитие и усиление эффекторных механизмов, которые способствуют выведению паразитов, хроническая инфекция определенными паразитами часто также включает иммунологические механизмы, которые подавляют воспаление и повреждение тканей, связанные с этой инфекцией. Такие механизмы включают в себя развитие регуляторных Т-клеток, которые секретируют интерлейкин 10 (IL-10), который обладает многими иммуносупрессивными и противовоспалительными эффектами.

Считается, что при аллергических расстройствах такие механизмы подавления не развиваются полностью, теряются или могут быть подавлены воспалительными факторами. Действительно, наблюдения такого типа подтверждают «гигиеническую гипотезу». Она основана на наблюдении, что по мере повышения уровня жизни снижается подверженность паразитарным инфекциям и другим патогенным и непатогенным микроорганизмам (и их продуктам). Такие инфекции обычно способствуют нормальному развитию иммунных реакций (с уклоном в сторону клеток Th 1, а не T-клетки H2) и способствуют развитию надлежащего контроля потенциально вредных иммунных реакций различными популяциями регуляторных Т-клеток. Однако, поскольку воздействие инфекций снижается, а воздействие определенных безвредных в остальном аллергенов окружающей среды увеличивается, у генетически предрасположенных людей существует склонность к развитию ответов клеток типа H2 на различные распространенные аллергены окружающей среды.

Молекулярные механизмы, лежащие в основе гигиенической гипотезы, продолжают изучаться, но не может быть никаких сомнений в том, что недавний заметный рост аллергических расстройств отражает недавние изменения во взаимодействии между внешней средой и теми людьми, которые генетически предрасположены к развитию аллергических заболеваний. Соответственно, многие исследователи пытаются понять взаимодействия генов и окружающей среды, которые способствуют развитию, усиливают тяжесть или ограничивают разрешение аллергического воспаления. Уже есть доказательства того, что воздействие одних и тех же микробных продуктов может оказывать противоположное влияние на склонность человека к развитию аллергических расстройств, в зависимости от генотипа индивидуума.

Сенсибилизация к аллергену и эпителиальные барьеры

Сенсибилизация к аллергену отражает способность аллергена вызывать Т2-клеточный ответ, при котором IL-4 и IL-13 стимулируют выработку IgE, способствуя рекомбинации иммуноглобулинов с переключением класса в В-клетках.

Многие факторы влияют на вероятность развития клинически значимой сенсибилизации:

• генотип хозяина;
• тип аллергена;
• концентрация аллергена в окружающей среде;
• происходит ли воздействие вместе с агентами, которые могут усилить процесс сенсибилизации.

Эти агенты включают определенные лиганды Toll-подобных рецепторов, включая эндотоксин, которые могут стимулировать ответы Тн1-клеток (как предложено в гигиенической гипотезе) и при определенных обстоятельствах (например, при контакте в соответствующих концентрациях вместе с аллергеном) могут усиливать развитие Тн2-клеточные реакци.

Другими агентами, которые могут усиливать аллергическую сенсибилизацию, являются хитин, который содержится во многих организмах (включая некоторые, которые являются важными источниками аллергенов), и загрязнители окружающей среды. Другим важным фактором является характер контакта иммунной системы с аллергенами: например, количество, частота и / или способ воздействия аллергена и тип (миелоидный и / или плазмоцитоидный) и фенотипические характеристики субпопуляций дендритных клеток, которые участвуют в ответах.

 Характер контакта может повлиять на наличие сильногоН2-клеточный ответ (и, следовательно, клиническая аллергия), Т2-клеточный ответ, который контролируется секретирующими IL-10 и, возможно, другими регуляторными Т-клетками, модифицированный Т2-клеточный ответ, который приводит к высоким концентрациям аллерген-специфического IgG 4 или другая форма иммунологической толерантности.

Генетические или экологические факторы, которые влияют на эпителий, включая его проницаемость для аллергенов, могут способствовать последующему развитию ответа Th 2-клеток.

Например, мутации с потерей функции гена филаггрина (FLG), которые кодируют филагрин (белок, который способствует организации промежуточных нитей плоскоклеточных клеток в пучки для последующего сшивания трансглутаминазами), снижают барьерную функцию кожи и приводят к ихтиозу (вульгарис), кожному заболеванию, которое наследуется по полудоминантному типу с неполной пенетрантностью.

У многих пациентов с вульгарным ихтиозом также развивается атопический дерматит, и наследование единственной копии определенных аллелей FLG, приводящих к потере функции, связано с заметно повышенным риском развития атопического дерматита. Такие мутации FLG были выявлены примерно у 10% субъектов европейского происхождения и могут встречаться у целых 50% пациентов, у которых развивается атопический дерматит. Эти люди подвергаются значительно повышенному риску развития астмы.

Общегеномные скрининги людей с атопическим дерматитом и / или астмой выявили много других генов-кандидатов, которые экспрессируются в соответствующих популяциях эпителиальных клеток в пораженном месте, предполагая, что мутации или полиморфизмы, которые изменяют нормальные барьерные (и другие) функции эпителия, могут способствовать развитию аллергии и аллергических реакций, воспаление.

Большинство аллергенов представляют собой белки (некоторые из них представляют собой липиды или углеводы), и многие, включая основной аллерген клещей домашней пыли (Der p1), представляют собой протеазы.

Некоторые из этих протеаз могут непосредственно снижать барьерную функцию эпителия или гидролизовать субстраты, которые участвуют в развитии Th 2-клеточных ответов. Протеазы также используются паразитами для проникновения в ткани.

Особенности аллергического воспаления

 Аллергическое воспаление часто подразделяется на три временные фазы. Реакции ранней фазы вызываются в течение нескольких секунд или минут после воздействия аллергена, а реакции поздней фазы возникают в течение нескольких часов. Напротив, хроническое аллергическое воспаление представляет собой постоянное воспаление, возникающее в местах повторного воздействия аллергена.

Хроническое аллергическое воспаление

В то время как реакции ранней фазы и реакции поздней фазы могут быть легко изучены экспериментально на людях-добровольцах, большинство исследований хронического аллергического воспаления включают либо экспериментальные модели аллергических расстройств на животных, ни одно из которых нельзя считать идентичным заболеваниям человека, либо исследования биопсии пациентов, страдающих этими расстройствами. Поэтому неудивительно, что нет четкого понимания того, как после постоянного и / или многократного воздействия аллергена локальное воспаление тканей переходит от серии реакций ранней и поздней фазы к хроническому аллергическому воспалению.

Известно, что воспаление у пациентов с хронической астмой может затрагивать все слои стенки дыхательных путей и обычно связано с:

• изменениями в эпителии, включая увеличение количества бокаловидных клеток (которые продуцируют слизь);
• повышенной выработкой цитокинов и химиопрепаратов эпителиальными клетками, а также участками повреждения и восстановления эпителия;
• значительным воспаление подслизистой оболочки, включая развитие повышенного отложения молекул внеклеточного матрикса в сетчатой пластинке (под эпителиальной базальной мембраной);
• изменениями в фибробластах, повышенным развитием миофибробластов;
• увеличеннием толщины мышечного слоя дыхательных путей с увеличением размера, количества и функции гладкомышечных клеток.

У пациентов с астмой тучные клетки могут появляться в увеличенном количестве в гладкой мускулатуре дыхательных путей, размещая этот мощный источник медиаторов, которые могут влиять на функцию гладких мышц, в непосредственной близости от этой важнейшей популяции клеток-мишеней. Это может способствовать развитию «неспецифической гиперреактивности дыхательных путей» к агонистам, таким как гистамин, cys-LTs и метахолин, что является признаком астмы.

У людей с астмой инфекции, вызванные распространенными респираторными вирусами, такими как риновирусы, вирусы гриппа и респираторно-синцитиальный вирус, могут вызвать заметное обострение признаков и симптомов астмы. Хотя механизмы, лежащие в основе этого обострения, до конца не изучены, одним из факторов может быть то, как вирусы влияют на функцию эпителиальных клеток бронхов. Тучные клетки появляются в эпителии дыхательных путей при астме и могут быть активированы вирусными продуктами через Toll-подобные рецепторы. Однако роль (если таковая имеется) тучных клеток в вирусных обострениях астмы еще выясняется.

При атопическом дерматите и аллергическом рините, а также при астме хроническое аллергическое воспаление связано с ремоделированием тканей. Это ремоделирование может включать долгосрочные изменения структурных элементов пораженных участков и существенные изменения барьерной функции пораженного эпителия. У многих пациентов с аллергическим ринитом структурные изменения включают развитие полипов носа. При атопическом дерматите нарушение функции кожного барьера связано с заметно повышенным риском как кожных инфекций, так и колонизации пораженной кожи бактерией Staphylococcus aureus. При аллергическом рините нарушение барьерной функции верхних дыхательных путей может способствовать повышенной восприимчивости пациентов к хроническим инфекциям пазух носа.

IgE и обострение аллергических расстройств

У многих пациентов, у которых изначально одно аллергическое заболевание, такое как атопический дерматит, в конечном итоге развиваются другие, такие как аллергический ринит и аллергическая астма (это называется аллергическим маршем или атопическим маршем). Этот процесс может быть частично вызван порочным кругом, в котором аллергическое воспаление снижает функцию эпителиального барьера. Это увеличивает воздействие иммунной системы на исходные аллергены и дополнительные аллергены, а существующий аллерген-специфический IgE способствует сенсибилизации к новым аллергенам.

Подавление и разрешение аллергического воспаления

Помимо прекращения специфической для аллергена стимуляции эффекторных клеток, что происходит в конце пыльцевого сезона у людей, чувствительных к пыльце, факторы, регулирующие разрешение аллергического воспаления, плохо изучены. Некоторые эффекторные клетки могут подвергаться апоптозу, поскольку концентрации цитокинов, которые способствуют выживанию таких клеток, локально уменьшаются, другие (такие как тучные клетки) могут уменьшать степень, в которой они дифференцируются, созревают или размножаются локально; и другие могут эмигрировать из пораженного участка.

В некоторых моделях аллергической контактной гиперчувствительности выработка IL-10 тучными клетками вносит значительный вклад в способность тучных клеток уменьшать многие признаки воспаления в пораженных участках. Несколько типов врожденных и адаптивных иммунных клеток, которые проникают в места аллергического воспаления (включая эозинофилы и различные популяции регуляторных Т-клеток), могут продуцировать медиаторы, цитокины, хемокины и факторы роста, которые могут уменьшать воспаление или способствовать восстановлению в этих местах.

Лечение аллергии и аллергического воспаления

Двумя ключевыми элементами лечения аллергии являются предотвращение воздействия аллергена на людей с повышенной чувствительностью и лечение этих людей терапевтическими средствами, соответствующими заболеванию. Например, антигистаминные препараты, которые нацелены на гистаминовый рецептор H1, являются основой лечения аллергического ринита, но имеют ограниченную ценность при астме.

Астму обычно лечат ингаляционными кортикостероидами (которые подавляют многие пути, способствующие воспалению) и агонистами β-адренорецепторов (которые вызывают расширение бронхов). Эти методы лечения эффективны у многих (но не у всех) субъектов. Некоторым пациентам с астмой помогают лекарства, которые нацелены на cys-LTs. Омализумаб, который нацелен на IgE, помогает некоторым пациентам с астмой средней или тяжелой степени и проходит оценку в других условиях.

Степень, в которой фармакогенетические подходы могут быть использованы для понимания основы различных клинических реакций на одно и то же средство и для выявления субъектов, которым будет полезно конкретное лечение, является областью активного исследования. Аллерген-специфическая иммунотерапия должна рассматриваться в ситуациях, в которых показано, что этот подход является полезным.

Исследуется множество новых фармакологических или биологических агентов, которые нацелены на различные этапы клеточных и медиаторных путей, участвующих в аллергическом воспалении. Некоторые из этих соединений предназначены для использования эндогенных механизмов подавления активации эффекторных клеток во время аллергического воспаления.

Также рассматриваются стратегии снижения сенсибилизации и повышения толерантности к распространенным аллергенам. Одним из примеров является снижение воздействия аллергенов путями, способствующими выработке ответа Т2-клеток (например, кожи и дыхательных путей), при одновременном увеличении воздействия путями, способствующими выработке толерантности (желудочно-кишечный тракт).

Другие подходы включают попытки разработать вакцины, которые можно использовать (осторожно), чтобы вызвать толерантность к веществам до того, как может произойти естественная сенсибилизация, использование пробиотиков для содействия развитию «здоровой» иммунной системы (то есть, смещенной в сторону ответов клеток Th 1 или модифицированных ответов клеток Th 2) и использование данных, полученных в результате эпидемиологических исследований, для пропаганды аспектов образа жизни, которые могут снизить риск развития аллергических расстройств.

Что дальше?

Недавний прогресс в нашем понимании генетических, экологических, тканеспецифических и иммунологических факторов, которые способствуют развитию аллергических расстройств и аллергического воспаления, предложил возможные новые подходы к лечению или даже профилактике этих расстройств. Даст ли более специфическое или мощное воздействие на дополнительные медиаторы, их рецепторы, IgE, FceRI или эффекторные клетки (такие как тучные клетки, Т-клетки и естественные Т-клетки-киллеры), используемые отдельно или в комбинации, существенное улучшение по сравнению с существующими подходами? Позволит ли объединение современных знаний об иммунобиологии аллергии и толерантности исследователям разработать способы предотвращения аллергической сенсибилизации (например, путем улучшения функции эпителиального барьера у лиц, у которых она нарушена) или вызвать толерантность с помощью более безопасных и эффективных форм аллерген-специфической иммунотерапии? Время покажет. Такие усилия важны, потому что, хотя большинству пациентов с аллергическими расстройствами можно помочь с помощью современных стратегий ведения, эти сложные «расстройства развитой цивилизации» до сих пор трудно контролировать у многих пациентов, не говоря уже о профилактике или лечении.

Почему возникает аллергия и как с ней бороться? — видео

Список литературы

1. Holgate ST. The epidemic of allergy and asthma. Nature. 1999.
2. Kay AB. Allergy and allergic diseases. First of two parts. N Engl J Med. 2001.
3. Holgate ST, Polosa R. Treatment strategies for allergy and asthma. Nature Rev Immunol. 2008.