Область нейроиммуномодуляции исследует, как нервная система взаимодействует с иммунной системой посредством нейронных и гормональных воздействий и наоборот.
Настоящая статья из цикла «Нейровоспаление при инфекционных заболеваниях», включающего обзоры, посвященные инфекциям, имеющим большое значение для глобального здравоохранения, вызывающим когнитивные и поведенческие нарушения, которые могут быть связаны с нейровоспалением, активацией клеток глии, апоптозом нейронов и изменениями гематоэнцефалического барьера.
Со всеми статьями вы сможете ознакомиться на нашем сайте в разделах:
Уже описаны в научной литературе поразительные особенности серьезных неврологических изменений у детей, страдающих врожденными синдромами, вызванными вирусами. В научной литературе представлены многочисленные отчеты о случаях, показывающих появление аутизма у ребенка, ранее зараженного отдельными вирусами.
Наконец, имеются самые последние данные о нейровоспалении после заражения SARS-CoV-2. Уже известно, что SARS-CoV-2 воздействует на механизмы ранней нервной системы в свете нейроиммунных взаимодействий на границе мать-плод, обсуждаются нейровоспалительные цитокины и хемокины в контексте нейроиммунного взаимодействия, происходящего при этом заболевании.
В целом, в этом цикле статей постараемся предоставить разнообразную и современную, а главное, достоверную информацию (с ссылками на серьезные научные источники) о нейровоспалительных механизмах и последствиях инфекционных заболеваний, представляющих глобальный интерес, доставляющих множество страданий инфицированным (либо ранее инфицированным) этими злобными и разрушительными микроорганизмами.
Тема, возможно, будет сложной для неподготовленного читателя из-за насыщения специфическими терминами, без которых невозможно обойтись. Для удобства читателя мы будем местами расшифровывать отдельные термины, а также, выделим основные моменты, максимально адаптировав информацию под обычный, разговорный язык. Прочтение их уже будет достаточным для понимания описываемой проблемы и того, что с ней делать.
COVID-19, заболевание, вызываемое тяжелым острым респираторным синдромом, вызванным коронавирусом 2 (SARS-CoV-2) betacoronavirus, поражает детей иначе, чем взрослых, с более легкими симптомами. Однако сообщалось о нескольких случаях неврологических симптомов с нейровоспалительными синдромами, такими как мультисистемный воспалительный синдром (MIS-C), после легких случаев. Как и другие вирусные инфекции, такие как краснуха, грипп и цитомегаловирус, SARS-CoV-2 вызывает всплеск провоспалительных цитокинов, которые влияют на функцию микроглии (основные миелоидные клетки центральной нервной системы (ЦНС), участвующие в физиологических процессах), что может нанести вред развитию мозга.
Наряду с вирусной индукцией нейровоспаления, другие неинфекционные состояния могут взаимодействовать, вызывая дополнительное воспаление, такое как дисбаланс в питании жирных кислот и полиненасыщенных жирных кислот и употребление алкоголя во время беременности. Кроме того, сообщалось о транзиторном тиреотоксикозе (избыточная активность гормонов щитовидки), вызванном SARS-CoV-2, с вторичным аутоиммунным гипотиреозом (состояние, при котором щитовидка не в состоянии вырабатывать достаточное количество специфичных гормонов), который может остаться незамеченным во время беременности.
В совокупности эти факторы могут представлять дополнительные факторы риска заражения SARS-CoV-2, влияющие на механизмы развития нервной системы, такие как сокращение синапсов и формирование нейронных цепей. В настоящем обзоре обсуждаются эти состояния с точки зрения понимания факторов риска, которые следует учитывать, и возможного возникновения нарушений развития нервной системы у детей, инфицированных COVID-19.
© 2021 S. Karger AG, Basel
Определение коронавирусной инфекции
COVID-19 – это заболевание, вызываемое вирусом 2-го тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), который принадлежит к одному и тому же штамму бета-коронавируса вирусов SARS-CoV и MERS-CoV. Их сходство полезно для лучшего понимания этого нового жуткого по своей разрушительной силе заболевания и последствий для воспаления мозга.
В дополнение к наиболее распространенным симптомам, неврологические проявления в ответ на инфекцию SARS-CoV-2 включают:
- головную боль;
- аносмию (неспособность или снижение способности чувствовать запахи);
- нарушения сознания;
- инфекционные энцефалопатии
- нейровоспалительные синдромы, такие как острый демиелинизирующий энцефаломиелит и ряд других.
Исследование с биомаркерами также предоставило доказательства повреждения нейронов и активации глии у пациентов с COVID-19, что убедительно свидетельствует о том, что SARS-CoV-2 обладает нейротропной активностью. Кроме того, было показано, что SARS-CoV-2 способен поражать нейронные клетки-предшественники человека. Как и SARS-CoV, SARS-CoV-2 использует рецептор ACE2, преобразователь ангиотензина человека 2 (пептидный эндокринный гормон и важная часть ренин-ангиотензин-альдостероновой системы), взаимосвязанной эндокринной системы, важной для контроля объема и артериального давления, для клеточной инвазии.
В центральной нервной системе (ЦНС) глиальные клетки и нейроны экспрессируют этот рецептор. Пока точно не известно, какой путь SARS-CoV-2 использует для проникновения в нервную систему, но рассматриваются два пути, уже известные как пути проникновения других вирусов:
- гематогенный путь (с током крови по кровяному руслу), при котором вирус может поражать лейкоциты и клетки гематоэнцефалического барьера (ГЭБ);
- альтернативно вирус может поражать периферические нейроны, достигающие мозга посредством аксонального транспорта.
Инфекции SARS-CoV-2 у детей
Хотя дети менее восприимчивы к тяжелой форме COVID-19, остающийся обсуждаемым вопрос связан с долгосрочным воздействием легкой или субклинической инфекции SARS-CoV-2 на развивающийся мозг, где сложные нейронные сети подвергаются интенсивному процессу ремоделирования, модулируемому нейронной активностью и иммунологическими компонентами мозга (ЦНС,) такие как: микроглия, цитокины, хемокины, система комплемента и периферические иммунные клетки, что приводит к синаптическому обрезанию (численное сокращение синапсов нейронов, удаление существующих нейронных связей) и формированию функциональных нейронных сетей.
Действительно, при патологических состояниях несколько цитокинов и материнских лейкоцитов проникают через плаценту и могут нанести вред развитию плода. Кроме того, рецептор ACE2 (см. выше) также хорошо распределяется в плаценте, что предполагает возможный путь заражения плода SARS-CoV-2 посредством вертикальной передачи.
В настоящее время имеется несколько сообщений о случаях, которые демонстрируют внутриутробную инфекцию, а плацентарная виремия (проникновения вируса в кровь – виремия) была продемонстрирована с помощью ОТ-ПЦР (с обратной транскрипцией) и наличия воспалительных клеток в спинномозговой жидкости вместе с неврологическими проявлениями, соответствующими описанным у взрослых пациентов.
Кроме того, во время материнской инфекции микроглия плода может быть непосредственно активирована вирусами или может быть косвенно активирована цитокинами (цитокины представляют собой небольшие секретируемые белки, выделяемые клетками, которые оказывают специфическое влияние на взаимодействия и коммуникации между клетками) и микрохимерными материнскими клетками.
С начала вспышки COVID-19 было замечено, что у детей «субклиническая инфекция» протекает либо бессимптомно, либо слабо симптоматично. Дети с субклиническими симптомами по-прежнему являются потенциальными переносчиками вируса, вероятно, с более низкими показателями, чем у людей с полностью выраженными симптомами.
Кроме того, у детей и подростков с COVID-19, обычно протекающим бессимптомно, может развиться состояние, называемое мультисистемным воспалительным синдромом (MIS-C), с клиническими и лабораторными особенностями, которые перекрывают те, которые наблюдаются при болезни Кавасаки и синдроме токсического шока.
Среди основных симптомов, связанных с общим воспалением в кровеносных сосудах по всему телу, синдром Кавасаки может вызвать тяжелое острое осложнение энцефалопатии.
Генерализованное сосудистое нарушение, вызванное синдромом Кавасаки, подобно осложнениям, которые поражают COVID-19-позитивных детей, также может потенциально изменить функцию сосудисто-нервной системы, ставя под угрозу ее роль в развитии мозга и способствуя повышению риска поздних нарушений развития нервной системы. Как и при инфекции SARS-CoV-2, тяжелые формы гриппа H1N1 также характеризуются цитокиновым штормом и полиорганной недостаточностью из-за повышенной проницаемости сосудов. Было высказано предположение, что повреждение ГЭБ (гематоэнцефалический барьер) является результатом системного воздействия провоспалительных цитокинов, вырабатываемых в легких.
Дополнительное возможное осложнение материнской инфекции SARS-CoV-2 связано с экспрессией рецептора ACE2 в щитовидной железе, которая имеет один из самых высоких уровней этого рецептора. Было описано, что SARS-CoV-2, как и многие другие вирусные инфекции, может быть связан с подострым тиреоидитом (SAT), который, хотя и является самоограниченным и обычно недиагностируемым заболеванием, в дальнейшем может привести к аутоиммунному гипотиреозу.
Индукция гипотиреоза у беременных женщин заслуживает особого внимания, поскольку врожденный гипотиреоз является основной причиной негенетической излечимой умственной отсталости у детей.
Гормоны щитовидной железы необходимы для нормального развития мозга, и их дефицит связан с задержкой в развитии сенсорных, моторных и когнитивных навыков, отражающий участие гормонов щитовидки в нескольких процессах, таких как:
- нейрогенез;
- дифференцировка клеток;
- миграция;
- синаптогенез;
- миелинизация;
- мозговые механизмы синаптической пластичности.
Кроме того, гормоны щитовидной железы могут влиять на развитие и функцию микроглии, поскольку гипотиреоз может изменить морфологию микроглии. Таким образом, гипотиреоз, вторичный по отношению к вирусной индукции, может быть крайне вредным для развития мозга.
Нейровоспаление и микроглиальная дисфункция влияют на развитие и пластичность мозга
Наличие в микроглии рецептора рецептора ACE2, о котором упоминалось выше, повышает вероятность прямой активации микроглии вирусом SARS-CoV-2, что может увеличить риск поздних заболеваний, связанных с развитием нервной системы.
Вирусы, к примеру, цитомегаловирус и краснуха, классически описываются как большой риск для развития мозга из-за их способности преодолевать плацентарный барьер и / или ГЭБ и достигать ЦНС. При инфекции с поражением клеток-предшественников (ранние потомки стволовых клеток, преобразующиеся в разные типы клеток) наблюдалась индукция нейровоспаления, нарушающая физиологическую роль микроглии во время развития мозга. Воспаление, вызванное вирусной инфекцией, будет более вредным для развития нервной системы, чем прямое цитопатическое воздействие вируса на инфицированные клетки.
В конце гестационного периода и в раннем послеродовом развитии гомеостатическая микроглия играет активную физиологическую роль в синаптической обрезке и формировании нейронной сети, будучи очень реактивной на контекст микросреды. Аномальная способность микроглии к синаптическому ремоделированию и стабилизации в критические периоды развития может привести к появлению неадекватных нейронных сетей, которые повышают риск развития неврологических и психических расстройств.
Таким образом, пренатальные или перинатальные инфекции могут нарушать физиологические функции микроглии, что является важным фактором риска позднего возникновения таких заболеваний, как шизофрения, расстройство аутистического спектра (РАС) и синдром дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ).
Вирусные инфекции, поражающие мозг, индуцируют фагоцитарную микроглию, которая участвует в уничтожении патогенов и клеточного мусора. Микроглия также может способствовать нейрогенезу и индуцировать нейротоксичность за счет высвобождения окислителей, которые, в свою очередь, могут активировать инфламмасому (отвечающую за активацию воспалительного ответа).
Функция микроглии модулируется вирусными инфекциями во время развития и может быть вовлечена в долгосрочные осложнения у детей, инфицированных COVID-19.
На созревание микроглии также могут влиять Т-лимфоциты, участвующие в различных функциях микроглии на ранних стадиях развития (Pascuito et al. 2020). Действительно, популяция Т-клеток, которые действуют как «привратники» ЦНС, расположенные как в паренхиме головного мозга, так и в определенной нише, такой как сосудистое сплетение и мозговые оболочки, уже связана с поддержанием функциональной нейропластичности в здоровом мозге. Эти клетки также могут привлекать периферические иммунные клетки через сложный интерфейс с сосудистым сплетением, и способствуют пластичности.
Диетическая модуляция нейровоспаления
Роль питания как фактора окружающей среды в контроле развития иммунной системы, гомеостаза и устойчивости организма к инфекциям хорошо документирована. Чрезмерное потребление обработанных пищевых продуктов с высоким содержанием сахара и насыщенных жиров является одним из основных факторов, вызывающих бремя неинфекционных хронических заболеваний, таких как ожирение и диабет 2 типа, которые значительно увеличиваются среди детского населения.
Эти заболевания, связанные с образом жизни, характеризующиеся хроническим воспалением низкой степени из-за привлечения и инфильтрации макрофагов в жировую ткань, активации воспалительных путей и нарушения регуляции передачи сигналов глюкозы, вызывают нарушение окислительно-восстановительной передачи сигналов с повышенной выработкой провоспалительных цитокинов.
Состояние хронического воспаления низкой степени тяжести, характерное для неинфекционных хронических заболеваний, создает больший риск развития гипервоспаления и обострения SARS-CoV-2, и появляется все больше доказательств, свидетельствующих о влиянии иммунопитания на профилактику и / или лечение воспалительного статуса. Особое внимание уделяется шторму цитокинов при коронавирусе.
В современной диете (имеется в виду повседневный прием пищи) часто наблюдается дисбаланс в питании между n-3 и n-6 полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК) и общее снижение содержания DHA (докозагексаеновая кислота (ДГК) – это омега-3 жирная кислота), что может привести к аномальному развитию нейронных цепей мозга.
Дисбаланс n-3 / n-6 приводит к снижению конверсии n-3 жирных кислот (FAs) в DHA (Омега-3), и дефицит концентрации DHA на ранних этапах развития мозга может быть связан с повышенным риском развития психических расстройств, таких как шизофрения, РАС и СДВГ, что может быть связано с влиянием ПНЖК на активность микроглии. Действительно, дефицит DHA во время беременности и лактации изменяет фенотип и подвижность микроглии в головном мозге, что приводит к более реактивному профилю микроглии. Такие события определяют активацию микроглии, приводящую к высвобождению провоспалительных цитокинов. Таким образом, провоспалительные сигналы, полученные из ПНЖК, могут приводить к серьезным нарушениям активности микроглии, особенно в критические периоды развития мозга, препятствуя образованию и созреванию синапсов, что приводит к пагубным последствиям для развития полностью функциональных нейронных сетей.
Специализированные медиаторы (SPM), полученные из ПНЖК, могут стимулировать пути разрешения воспаления и SPM, полученные из омега-3, такие как нейропротектины и марезины, которые защищают мозг и сетчатку от окислительного стресса и вирусных инфекций во время раннего развития мозга. Таким образом, в контексте вспышки SARS-CoV-2 было высказано предположение, что добавление n-3 ПНЖК может быть полезным для снижения уровня провоспалительных медиаторов, таких как TNF-α и IL-6, в дополнение к опосредованию мембранных липидных рафтов, где закреплены рецепторы ACE2, что указывает на роль Омега-3 ПНЖК в качестве возможных терапевтических адъювантов при инфекциях COVID-19.
Таким образом, следует отметить, что состояние питания основных ЖКТ следует тщательно оценивать в критический период развития мозга у детей в возрасте до 7 лет, чтобы снизить риск того, что множественные факторы приведут к всплеску провоспалительных цитокинов в условиях пандемии, таких как SARS-CoV-2.
Алкоголь, иммунный ответ, воспаление и развитие мозга
Связанные с алкоголем нарушения у плода включают несколько патологий и побочных эффектов, связанных с употреблением алкоголя беременными женщинами. Некоторые из нейрокогнитивных нарушений, наблюдаемых при расстройствах алкогольного спектра, включают:
- снижение памяти;
- нарушения зрительно-пространственных способностей;
- низкий поведенческий самоконтроль;
- быструю смену настроения;
- импульсивное поведение;
- потерю адаптивных функций, таких как язык и общение;
- плохое социальное взаимодействие;
- трудности с двигательными навыками.
Алкоголь может нарушить развитие нервной системы путем изменения ряда событий, таких как нейрогенез, глиогенез, миелинизация и нарушение развития функциональных нейронных сетей из-за зависимой от употребления синаптической пластичности.
Таким образом, тератогенное действие этанола во время беременности рассматривается как фактор риска развития аномалий развития мозга, и существует тесная корреляция между употреблением алкоголя во время беременности и СДВГ и РАС (аутизм).
Вызванные этанолом пороки развития мозга часто связаны с активацией микроглии через TLR4 и высвобождением провоспалительных цитокинов и хемокинов. Кроме того, употребление алкоголя матерью во время беременности способствует инфицированию новорожденных, снижая иммунный ответ на борьбу с вирусными и бактериальными инфекциями с нарушением адаптивного иммунитета и изменением В-клеточных реакций, что приводит к усилению тяжести вирусных инфекций.
SARS-CoV-2 и употребление алкоголя во время беременности могут взаимодействовать в сходящихся воспалительных путях.
Заключение
С начала вспышки COVID-19 дети считались менее восприимчивыми к осложнениям, проявляющимся в большинстве случаев субклиническими проявлениями и легкими симптомами.
Вроде много уже выяснено о «новом» коронавирусе, но родители не в полной мере осведомлены о возможных долгосрочных последствиях воспаления для развития мозга и возможных взаимодействиях между вирусными инфекциями и неинфекционными состояниями, такими как дисбаланс питания и употребление алкоголя во время беременности.
Транзиторный тиреоидит, вызванный SARS-CoV-2, может привести к аутоиммунному гипотиреозу.
Все эти состояния уже связаны с патологическим развитием мозга и могут взаимодействовать, вызывая усиление нейровоспаления, что может изменить физиологическую роль микроглии, влияя на механизмы синаптической обрезки и формирования нейронных сетей, которые происходят в возрасте от 2 лет до подросткового возраста.
Таким образом, следует отметить, что аутоиммунный гипотиреоз, недоедание и употребление алкоголя матерью во время беременности могут рассматриваться как факторы риска у детей, инфицированных COVID-19, которые могут быть более восприимчивы к расстройствам развития нервной системы, таким как шизофрения, аутизм, СДВГ и когнитивные нарушения.
Следует обратить внимание на возможные взаимодействия между факторами риска, которые могут привести к долгосрочным аномалиям развития мозга, которые могут возникнуть в ближайшие несколько лет. Таким образом, настоятельно рекомендуется тщательный мониторинг и раннее медицинское вмешательство для детей, подвергшихся воздействию SARS-CoV-2 или родившихся от инфицированных матерей, а также дальнейшие диагностические исследования, которые могли бы выявить дополнительные факторы риска.
Обзор по материалам научной работы авторов: da Silva Chagas L., Sandre P.C., de Velasco P.C., Marcondes H. Ribeiro E, Ribeiro N.C.A., Barreto A.L. Alves Mauro L.B., опубликованной в журнале Neuroimmunomodulation, Basel (Switzerland), May 2021.
Author Contacts: Claudio A. Serfaty, Department of Neurobiology, Federal Fluminense University, Neuroscience Program, Federal Fluminense University.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Список литературы
- Чжу Н, Чжан Д., Ван В, Ли Х, Ян Б, Сон Дж и др. Новый коронавирус от пациентов с пневмонией в Китае, 2019 год.
- Патерсон Р.В., Браун Р. Л., Бенджамин Л., Нортли Р., Витхофф С., Бхаруча Т. и др. Новый спектр неврологии COVID-19: клинические, рентгенологические и лабораторные результаты. Мозг. 2020.
- Канберг Н., Эштон Н.Дж., Андерссон Л. М., Йилмаз А., Линд М., Нильссон С. и др. Нейрохимические доказательства повреждения астроцитов и нейронов, обычно встречающиеся при COVID-19. Неврология. 2020.
- Чжан Б.З., Чу Х., Хан С., Шуай Х., Дэн Дж., Ху И.Ф. и др. SARS-CoV-2 поражает нейронные клетки-предшественники человека и органоиды мозга. Клеточная реанимация. 2020.
- Байг А.М., Халик А.А., Али У., Сайеда Х. Доказательства того, что вирус COVID-19 поражает ЦНС: распределение в тканях, взаимодействие вируса-хозяина и предполагаемые нейротропные механизмы. ACS Chem Neurosci. 2020.
