Мигрень

Преследуя людей более двух тысячелетий, проявляясь на всех изученных континентах, и с более чем миллиардом пациентов, страдающих от приступов ежегодно, мигрень является шестой по распространенности причиной инвалидности на планете.

В середине 20-го столетия началось изучение закономерностей возникновения этой патологии, развития, прогноза и исхода, возникли предпосылки ныне существующей сосудистой теории и определение заболевания, как неврологическое расстройство.

Два вопроса о мигрени: почему и когда?

Почему: мигрень в значительной степени считается наследственной склонностью мозга терять контроль над своими входными данными.

Когда: приступы мигрени возникают из-за нарушения сенсорной обработки мозга, которое само по себе, вероятно, циклически, под влиянием генетики и окружающей среды.

В первой, предвестниковой фазе, которая предшествует головной боли, ствол мозга и диэнцефальные системы, модулирующие афферентные сигналы, светофобию или звукофонофобию, начинают нарушаться и в конечном итоге переходят в фазу боли, а со временем – в фазу разрешения или постдромальную фазу.

Понимание биологии мигрени с помощью тщательных лабораторных исследований привело к выявлению основных классов терапевтических средств:

• триптанов, агонистов рецепторов серотонина 5-HT 1B / 1D;
• гепантов, антагонистов рецепторов пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP);
• дитанов, 5-HTАгонисты рецепторов 1F, механизмы CGRP, моноклональные антитела; и 
• глюрантов, модуляторов mGlu 5, с обещанием большего.

Определение заболевания

Мигрень – тяжелое заболевание мозга, включенное ВОЗ в список шести наиболее инвалидизирующих неврологических расстройств во всем мире. К сожалению, его рейтинг со временем увеличивается. Распространенность мигрени в течение одного года составляет 17-20% во всем мире, если учитывать, как эпизодическую, так и хроническую мигрень.

Мигрень поражает преимущественно женщин, 3: 1, и значительно влияет на качество жизни, во многих случаях в годы пиковой производительности. Оно характеризуется приступами односторонней пульсирующей головной боли с чувствительностью к движениям, зрительным, слуховым и другим афферентным сигналам. Другие симптомы, такие как усталость, раздражительность, снижение концентрации и зевота, могут предшествовать головной боли на срок до 48 часов: фаза предупреждения. За большинством приступов следуют часы или день плохого самочувствия, обычно с усталостью, называемой постдромом. Кроме того, примерно у трети пациентов с мигренью их приступы связаны с неврологическим дефицитом, который включает нарушения коры головного мозга, в совокупности, называющиеся мигренозной аурой.

Дебаты в среде ученых о патофизиологии мигрени в основном сосредоточены на нервных или сосудистых механизмах, которые могут быть вовлечены в запуск и инициирование приступов.

Современное представление механизмов мигрени

Мигрень, безусловно, затрагивает мозг. В некоторых отношениях противоречия остаются довольно схожими и вращаются вокруг двух вопросов: инициации и происхождения боли. Хотя инициирование приступа мигрени часто связано с сообщениями о внутренних и внешних триггерах, даже эта концепция пересматривается более центральной интерпретацией, которая возникает при рассмотрении фазы предупреждения.

Происхождение нейронных механизмов, лежащих в основе основного состояния у восприимчивых людей, до сих пор неизвестно. Безусловно, широко признано, что мигрень включает активацию и сенсибилизацию тригеминоваскулярных путей, а также ствола головного мозга и диэнцефальных ядер. Кроме того, первичная дисрегуляция сенсорной обработки, вероятно, приведет к совокупности неврологических симптомов, которые влияют на наши чувства.

Мигрень можно рассматривать как состояние измененной возбудимости мозга. Конечно, мигренозные симптомы могут возникать за много дней до головной боли, это неврологические симптомы, которые по своей природе не являются ноцицептивными (активация чувствительных нервных волокон центральной и периферической НС), что указывает на происхождение в мозге. Кроме того, идентификация нескольких генов, ответственных за семейную гемиплегическую мигрень, которая увеличивает вероятность тяжелых симптомов ауры, и выявление генетической предрасположенности в семейных исследованиях, обеспечивает сильную поддержку мнению о том, что мигрени могут быть генетически восприимчивы или предрасположены. Хотя термин «возбудимость» часто используется для характеристики этих реакций, состояние гиперсинхронии хорошо объясняет клинические симптомы мигрени.

Клинические проявления мигрени

Мигрень – сложное и многогранное расстройство мозга, которое в целом может длиться в течение нескольких дней. Она классически подразделяется на четыре фазы:

• предвестниковую;
• ауру;
• головную боль;
• постдромную фазы.

Фазы могут происходить в линейном последовательном порядке, но в большинстве случаев фазы мигрени демонстрируют значительное перекрытие, так что линейный порядок является одновременно привлекательным и обманчивым в своей простоте. Некоторые симптомы, такие как усталость или нарушение концентрации, вполне могут присутствовать на всех этапах. На самом деле, только головная боль, по ее отсутствию или наличию, выделяется.

Международная классификация расстройств головной боли

Международная классификация расстройств головной боли (ICHD), ценный инструмент для стандартизированной диагностики первичных и вторичных расстройств головной боли, которая в настоящее время доступна в своем третьем издании (ICHD-3), самом свежем и актуальном.

Симптомы – предвестники (предупреждающие) мигрени

Большинство страдающих мигренью испытывают ряд предупреждающих симптомов задолго до того, как начинается типичная головная боль при мигрени. Несмотря на то, что они десятилетиями описывались в литературе, их патофизиологическая значимость и клинические последствия в значительной степени игнорировались.

Предупреждающие симптомы приступа мигрени, которые могут предшествовать фазе головной боли на срок до 72 часов, включают:

• изменения настроения и активности;
• раздражительность;
• усталость;
• тягу к еде;
• повторяющуюся зевоту;
• ригидность шеи;
• фонофобию.

Эти симптомы могут хорошо проявляться в ауре, головной боли и даже в постдромных фазах. Текущий ICHD-3beta исключает наличие предупреждающих симптомов в течение 2 часов после появления головной боли, это явно не имеет логической основы и требует внимания.

Постоянство симптомов позволяет некоторым больным мигренью достоверно прогнозировать их приступы. Тот факт, что симптомы в значительной степени имеют гипоталамическое происхождение, и исследования визуализации с использованием ПЭТ, показывают увеличение гипоталамического кровотока при наличии предупреждающих симптомов, предполагает важную роль гипоталамуса на ранних стадиях приступа.

 Эта взаимосвязь объясняет, почему наблюдения в клинических исследованиях, направленных на перспективное выявление и подтверждение триггерных факторов мигрени, обычно отличаются от результатов, полученных в результате исследований, основанных на анкетировании, в которых пациенты просто описывают свое собственное восприятие факторов, вызывающих их приступы мигрени.

Понимание патофизиологических механизмов, лежащих в основе предупреждающих симптомов, может дать представление о структурах центральной нервной системы, участвующих в ранних фазах приступа мигрени, и, в конечном счете, способствовать выявлению нового терапевтического подхода, который будет оказывать свое действие до начала головной боли.

Фаза ауры

Около трети страдающих мигренью испытывают преходящий неврологический дефицит, мигренозную ауру, в контексте приступов мигрени. ICHD-3 определяет мигренозную ауру как один или несколько преходящих, полностью обратимых неврологических дефицитов, из которых по крайней мере один должен иметь одностороннюю локализацию, которые развиваются в течение 5 минут или более, и каждый дефицит длится от 5 до 60 минут.

Подробное исследование показало, что у 26% пациентов наблюдается по крайней мере одна из трех аур, которая длится дольше часа. У пяти процентов аура продлевается более 4 часов. В то время как визуальная аура, связанная с зрительным восприятием, которая может показывать положительные (спектры усиления), отрицательные (скотома – выпадение участков поля зрения) или оба явления, встречается более чем в 90% случаев (наиболее распространенный зрительный дефицит), также могут возникать сенсорные, моторные, речевые, стволомозговые и симптомы ауры сетчатки.

Симптомы ауры могут предшествовать фазе головной боли, но могут длиться до фазы головной боли или даже возникать во время фазы головной боли. В отличие от распространенного мнения о том, что фазы ауры и головной боли следуют в последовательном порядке, недавние исследования показали, что перекрытие этих фаз является скорее распространенным явлением, чем исключением.

У людей с мигренью, страдающих двигательными симптомами ауры, такими как гемиплегическая мигрень, симптомы ауры обычно проявляются более длительно и могут продолжаться до 72 часов. В этих тяжелых случаях мигренозной ауры дефицит обычно сочетается с мигренозной головной болью.

Фаза головной боли

В последнем издании ICHD-3 мигрень определяется как приступы головной боли продолжительностью 4-72 часа, которые сопровождаются тошнотой, светобоязнью и фонофобией или и тем, и другим. Головная боль характеризуется как односторонняя, пульсирующая, средней или сильной интенсивности и усиливается при физической нагрузке. Двух из этих характеристик достаточно, чтобы соответствовать диагностическим критериям. 

Постдром

Фаза постдрома в значительной степени игнорируется и даже не определена в словаре терминов в ICHD-3beta. Результаты нескольких исследований, которые были сосредоточены на этой последней фазе приступа мигрени, указывают на то, что его характерные симптомы отражают те, которые наблюдались во время фазы предупреждения. Типичные симптомы постдрома включают усталость, трудности с концентрацией внимания и ригидность шеи. Остается неясным, начинаются ли эти симптомы в предвестниковой фазе и сохраняются на протяжении всей фазы головной боли в постдромную фазу, могут ли они также возникать во время фазы головной боли или даже появляться после окончания фазы головной боли. Люди, страдающие мигренью, обычно связывают симптомы постдромной фазы с приемом лекарств, которые успешно избавили их от головной боли, указывая на то, что эти симптомы появляются снова после окончания фазы головной боли, в то время как во время фазы головной боли они, по-видимому, играют незначительную роль. Однако метаанализ программы клинических исследований показал, что постдромные симптомы наиболее ярко проявляются в группе, принимавшей плацебо, когда боль ослабевает.

Самыми ранними клиническими признаками приступа мигрени являются предвестниковые симптомы, которые возникают до головной боли, но уже сообщают пациенту, что головная боль приближается. Исходя из их проявления, они связаны с гипоталамусом и включают проблемы с концентрацией внимания, усталость, раздражительность или депрессию. По сравнению с фазой головной боли, они обычно напоминают некоторые симптомы приступа мигрени, не связанные с головной болью, и, следовательно, могут сохраняться во время фазы головной боли.

Нейронная основа качества головной боли и связанных с ней симптомов

Мигренозные симптомы не ограничиваются только головной болью, но также сопровождаются многими другими симптомами сенсорной системы и гомеостатической функции, которые возникают на протяжении всего периода приступа мигрени. Они могут включать: повышенную чувствительность к сенсорным сигналам, таким как свет (светобоязнь), звук (фонофобия) и прикосновение (кожная аллодиния), а также симптомы, вызванные нарушением нормальных гомеостатических функций, таких как нарушение сна, кормления и даже подвижности.

Большинство пациентов постоянно испытывают подмножество, а не все симптомы, но каждый из них, по-видимому, обусловлен сходными патофизиологическими механизмами.

Предупреждающие симптомы

Предупреждающие симптомы являются частью приступов мигрени, не связанных с головной болью. Согласно определению, они возникают до начала головной боли и отличаются от мигренозной ауры.

Ключевой структурой, по-видимому, является гипоталамус, который объясняет зевоту, частое мочеиспускание, жажду, изменения настроения через связи с лимбической системой, потребление пищи, тягу и изменения в цикле «сон-бодрствование». Возможными системами нейротрансмиттеров, участвующими в этих процессах, являются дофаминергическая система, вазопрессин и орексины, которые частично участвуют в терапии мигрени. Интересно, что поздняя фаза предупреждения не показывает активации гипоталамуса, тогда как, в частности, активность коры сохраняется и даже в фазу головной боли.

Характеристики головной боли

Активация аксонов, которые иннервируют дуральную сосудистую сеть и берут начало в тройничном ганглии, является болезненной и вызывает головную боль. Представляется вероятным, что активация или восприятие активации в нормальных условиях этих ноцицептивных нервных волокон, иногда называемых менингеальными ноцицепторами, которые иннервируют кровеносные сосуды твердой мозговой оболочки, вероятно, ответственны за сильный и пульсирующий характер боли при мигрени. Остается неясным, где обрабатывается это восприятие.

Генетика мигрени

Существование сильного генетического компонента при мигрени кажется очевидным из клинической практики и подтверждается популяционными семейными исследованиями. Они показывают, что ближайшие родственники страдающих мигренью имеют значительно повышенный риск также подвергаться мигренозным приступам.

Интересно, что относительный риск различается в зависимости от наличия ауры и степени инвалидности. У родственников первой степени у пациентов, страдающих мигренью с аурой, относительный риск мигрени увеличивается в 4 раза, в то время как у родственников пациентов с мигренью без ауры он увеличивается только в 2 раза.

Семейная гемиплегическая мигрень (FHM)

FHM представляет собой моногенный подтип мигрени с аурой, который включает по крайней мере слабость в одной конечности. Это, несмотря на название, обычно не связано с плегией (отсутствие движений произвольного характера), а скорее со слабостью. Термин «гемиплегическая» сохраняется для исторической последовательности, а не для неврологической точности.

Три признанных в настоящее время ответственных гена были идентифицированы с помощью классического анализа сцепления, при котором генетические маркеры сравниваются с конкретным признаком заболевания. Все три известные мутации FHM кодируют механизмы, которые влияют на переносчики ионов:

• CACNA1A (FHM1) (участвующий в механизме управления напряжением);
• ATP1A2 (FHM2);
• SCN1A (FHM3) генов, их дисфункция в конечном итоге приводит к повышению возбудимости нейронов.

Казеинкиназа 1δ 

В клинической практике специалисты по мигрени обычно сообщают, что ненормальный сон может спровоцировать приступы мигрени, а мигрень приводит к ненормальному режиму сна. Приступы часто начинаются ранним утром, в это время пострадавшие люди обычно находятся в фазе быстрого сна с быстрым движением глаз (REM) или вскоре после пробуждения. Кроме того, изменения в состоянии бодрствования могут быть частью предвестниковых симптомов приступа мигрени. Эти наблюдения и тот факт, что мигрени демонстрируют более высокую частоту нарколепсии, позволяют предположить, что мигрень может быть связана с циркадными механизмами.

Мутация в гене, кодирующем казеинкиназу 1δ (CK1δ), связана с мигренью. Это генетическое изменение и его функциональные последствия приводят людей к клиническому фенотипу семейного синдрома продвинутой фазы сна (FASPS), который характеризуется аномальным режимом сна, состоящим из раннего времени сна и раннего утреннего пробуждения. Помимо того, что он является центральным элементом в регуляции сна, CK1δ может быть функционально значимым в патофизиологии мигрени. Мутации в гене CK1δ способствуют патогенезу мигрени и мигренозной ауры.

Распространенные формы мигрени, вероятно, являются результатом нескольких генетических факторов, которые взаимодействуют друг с другом и с воздействиями окружающей среды, что в конечном итоге приводит к увеличению восприимчивости к мигрени.

Размышление о триггерах мигрени

Приступы мигрени обычно считаются спонтанными по своей природе и иногда рассматриваются как возникающие без каких-либо ощутимых триггерных или провоцирующих факторов, однако многие пациенты часто сообщают об известных экзогенных или эндогенных факторах, которые, по их мнению, надежно вызывают их приступы мигрени или, по крайней мере, увеличивают вероятность их возникновения.

Возможно, эта путаница и явное отсутствие ясности в отношении того, могут ли какие-то факторы быть вовлечены в провоцирование приступов мигрени (и какие именно?).

Вполне вероятно, что весь фенотип и продолжительность синдрома мигрени неправильно понимаются пациентами, но иногда и клиницистами. Приступ мигрени начинается не при ощущении головной боли или, в случае ауры, во время первых неврологических нарушений ауры, а, скорее всего, за 24-48 ч до появления этих симптомов, во время фазы предупреждения.

Многие пациенты сообщают о том, что у них возникает ощущение приближения мигрени, даже если они не испытывают боли за несколько дней до головной боли, и это часто характеризуется специфическими симптомами, такими как усталость, недостаток внимания и тяга к еде.

Действительно, исследования показали, что при восприятии этих симптомов происходят значительные изменения в активации мозга. Возможно, что размывание границ между предупреждающими симптомами и триггерами мигрени привело как пациентов, так и врачей к убеждению, что определенные факторы окружающей среды, которые, как считается, ускоряют их приступ мигрени, на самом деле являются симптомом их синдрома, например, тяга к определенным продуктам, включая шоколад и сыр, а также усталость.

Другим фактором, усложняющим эту проблему, является то, что существует очень мало контролируемых исследований, в которых фактически анализировались внутренние или внешние события, вызывающие приступы.

Это не означает, что определенные факторы не вызывают приступы мигрени или, по крайней мере, увеличивают вероятность возникновения приступа, и количество пациентов, которые описывают, например, пропуск приема пищи, нарушение сна и стресс, как провоцирующие факторы, нельзя игнорировать. Возможно, истина ближе к тому, что мы не можем видеть или легко измерять изо дня в день, и вплоть до естественных колебаний возбудимости нейронов в мозге, которые наблюдались. Мозг может быть естественным образом защищен в периоды низкой возбудимости, но гораздо более восприимчив к триггерам на пике колебаний возбудимости. Несмотря на это отсутствие ясности, все еще существуют определенные факторы окружающей среды и эндогенные факторы, которые, как известно, повышают вероятность ускорения атаки, что требует обсуждения их нейронной основы.

Периферическая и центральная сенсибилизация – причина мигрени

Сегодня мигрень чаще описывают как «нейроваскулярное расстройство», а именно расстройство головного мозга. Одна из теорий, значение которой возросло за последние 15 лет, превознося эту точку зрения, которая помогла объяснить многие особенности мигрени, ранее не изученные или просто неясные, – это «периферическая и центральная сенсибилизация».

Сенсибилизация является общей чертой многих хронических болевых расстройств и, как предполагается, также присутствует при мигрени. Это длительная активация и сенсибилизация периферических ноцицепторов и центральных ноцицептивных нейронов, и это может объяснить длительность приступа мигрени и переход к хронической мигрени, а также специфические сопутствующие симптомы.

В «воспалительном бульоне» находятся химические медиаторы (гистамин, серотонин и цитокины), которые, высвобождаются в результате воспаления твердой мозговой оболочки и экстравазации белков плазмы, что усложняет эффективность этой теории, учитывая данные, касающиеся нейрогенного воспаления твердой мозговой оболочки. Конечно, периферическая сенсибилизация ноцицептивных афферентов тройничного нерва, которые иннервируют дуральные мозговые оболочки, в какой-то степени объясняет вероятное усиление внутричерепной головной боли из-за физической активности и движения, а также пульсирующий характер боли во время мигрени.

Центральная сенсибилизация тригеминоваскулярных нейронов помогла понять нервную основу экстракраниальной гиперчувствительности при мигрени, направление боли и аллодинии в периорбитальные и кожные области лица. Сенсибилизация нейронов тригеминоталамуса, вероятно, является причиной широко распространенной кожной аллодинии во внеглавых областях.

Заключение

Мигрень – сложное, в основном наследуемое вариабельное нарушение функции мозга. Его афферентный путь возникает в ноцицептивных дуроваскулярных афферентах, которые, казалось, предназначены для предупреждения, а не локализации. Их проекция на таламус и кору головного мозга и регуляция этого пути, что важно на каждом уровне, и несколькими системами, дает возможность понять сложные симптомы и целевые методы лечения.

Конечно, многое еще неясно о том, как мы понимаем мигрень. Наиболее вероятно, что многие идеи, связанные с ее патофизиологией, имеют отношение к генетической предрасположенности, гипервозбудимости мозга, периферической и центральной сенсибилизации, а также дисфункции ствола мозга и гипоталамуса. Все они вносят свой вклад в фенотип мигрени.

Патофизиология мигрени прошла долгий путь за последние два тысячелетия и, похоже, готова ускорить темпы и принести еще больше пользы в ближайшие десятилетия.

Список литературы:

1. Осипова В. В., Филатова Е. Г., Артеменко А. Р. и др. Диагностика и лечение мигрени: рекомендации российских экспертов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. — 2017.
2. Амелин А. В., Игнатов Ю. Д., Скоромец А. А. Мигрень (патогенез, клиника и лечение). — Санкт-Петербуржское медицинское издательство, 2001.
3. Головные боли // ВОЗ, 2016.
4. Табеева Г. Р., Яхно Н. Н. Мигрень. – М. : ГЭОТАР-Медиа. — 2011.
5. Afridi S, Giffin NJ, Kaube H, Friston KJ, Ward NS, Frackowiak RSJ, Goadsby PJ. A PET study in spontaneous migraine. Arch Neurol 62, 2005.
6. Afridi S, Kaube H, Goadsby PJ. Glyceryl trinitrate triggers premonitory symptoms in migraineurs, 2004.
7. Afridi S, Kaube H, Goadsby PJ. Occipital activation in glyceryl trinitrate-induced migraine with visual aura. J Neurol Neurosurg Psychiatry 76, 2005.
8. Afridi S, Matharu MS, Lee L, Kaube H, Friston KJ, Frackowiak RSJ, Goadsby PJ. A PET study exploring the laterality of brainstem activation in migraine using glyceryl trinitrate. Brain 128, 2005.
9. Ahn AH. On the temporal relationship between throbbing migraine pain and arterial pulse. Headache 50, 2010.
10. Aiyar N, Rand K, Elshourbagy NA, Zeng Z, Adamou JE, Bergsma DJ, Li Y. A cDNA encoding the calcitonin gene-related peptide type 1 receptor. J Biol Chem 271, 1996.
11. Akerman S, Goadsby PJ. Neuronal PAC1 receptors mediate delayed activation and sensitization of trigeminocervical neurons: relevance to migraine. Sci Transl Med 7, 2015.
12. Akerman S, Goadsby PJ. The role of dopamine in a model of trigeminovascular nociception. J Pharmacol Exp Ther, 2005.
13. Akerman S, Holland P, Goadsby PJ. Diencephalic and brainstem mechanisms in migraine. Nature Rev Neurosci 12, 2011.
14. Ambrosini A, Rossi P, De Pasqua V, Pierelli F, Schoenen J. Lack of habituation causes high intensity dependence of auditory evoked cortical potentials in migraine. Brain 126, 2003.

Мигрень — видео