Микробиом человека и его влияние на здоровье

Микробные клетки, которые колонизируют человеческий организм, в том числе в слизистых оболочках и коже, по меньшей мере столь же многочисленны, как и наши соматические клетки, и, безусловно, содержат гораздо больше генов, чем наш человеческий геном. По оценкам, в любой момент времени в организме человека существует 500-1000 видов бактерий, хотя число уникальных генотипов (подвидов) может быть на порядки больше, чем это. Каждый штамм бактерий имеет геном, содержащий тысячи генов, что обеспечивает значительно большее генетическое разнообразие и, следовательно, гибкость, чем геном человека.

Однако разные люди содержат радикально разные коллекции микробов с существенно различной плотностью даже среди сохранившихся таксонов, и пока ученым непонятно, что приводит к этому и что регулирует это разнообразие. Важно отметить, что мы еще не понимаем, как изменения внутри человека с течением времени или между разными людьми влияют на самочувствие, сохранение здоровья или возникновение и прогрессирование заболевания. Однако знаем, что изменения в микробиоме и микробном метаболоме и их взаимодействие с иммунной, эндокринной и нервной системами коррелируют с широким спектром заболеваний, начиная от воспалительных заболеваний кишечника, рака и тяжелого депрессивного расстройства.

Мы являемся суперорганизмами, состоящими из человеческих и микробных компонентов, т.е. многочисленных организмов.

Внутренняя и внешняя микробная среда человека

Микробиом человека включает бактерии, археи, вирусы и эукариоты, которые находятся внутри и вне нашего организма. Эти организмы влияют на физиологию человека, как на здоровье, так и на болезни, способствуя усилению или нарушению метаболических и иммунных функций. Микроорганизмы колонизируют различные участки на теле человека и в нем, где микробная среда адаптируются к специфическим особенностям каждой ниши.

Факультативные анаэробы (бактерии, которые могут расти как в присутствии, так и в отсутствие кислорода) доминируют в желудочно-кишечном тракте, тогда как строгие аэробные (зависимые от кислорода) микроорганизмы обитают в дыхательных путях, полости носа и на поверхности кожи. Местные микроорганизмы в организме человека хорошо адаптированы к иммунной системе благодаря биологическому взаимодействию организмов с иммунной системой с течением времени.

Изменение микробного сообщества кишечника влияет на здоровье человека и патогенез заболеваний. Эти изменения являются результатом образа жизни и наличия основного заболевания. Дисбактериоз (нарушение равновесия микрофлоры, вызывающее множество функциональных расстройств организма) повышает восприимчивость хозяина к инфекции, характер которой зависит от пораженного анатомического участка. Уникальное разнообразие микробиоты человека объясняет специфическую метаболическую активность и функции этих микроорганизмов в каждом участке тела. Поэтому важно понимать микробный состав и активность микробиома человека, поскольку они способствуют как здоровью, так и болезням.

Определение микробиома

Микробиота человека определяется как совокупность организмов, населяющих человека и взаимодействующих с ним. Различные взаимодействия могут быть:

• комменсалистскими (сосуществование – симбиоз);
• мутуалистическими (взаимополезное сосуществование по принципу «одно без другого быть не может»);
• патогенными (вредное соседство, наносящее ущерб).

Микробиомом человека называют геномный состав (совокупность всех генов) организмов (микробиоты), населяющих человеческое тело. Микроорганизмы колонизируют его различные анатомические участки, такие как кожа, слизистая оболочка, желудочно-кишечный тракт, дыхательные пути, мочеполовой тракт, молочная железа и многие другие. Микрофлора живет повсюду. Она образует сложную и дискретную экосистему, которая адаптируется к условиям окружающей среды каждой ниши. С момента рождения начинается устойчивое взаимодействие (симбиоз) между человеческим организмом и его местной микробиотой. Эти взаимодействия важны для общего здоровья и хорошего самочувствия.

В результате биологической активности, микроорганизмы идентифицируются как часть целого организма. Их непрерывная деятельность приводит к различным изменениям на протяжении всей жизни человека – от зачатия до смерти. Микробиом постоянно развивается в ответ на факторы хозяина:

• возраст;
• питание;
• образ жизни;
• гормональные изменения;
• унаследованные гены;
• основное заболевание, многое другое.

Все это – основные факторы, определяющие микробиом человека. Но, нарушение баланса состава микрофлоры (дисбиоз) может спровоцировать жизненно опасные болезни.

Наибольшая микробная концентрация человека обнаруживается в кишечнике. Изменения в функциональных способностях иммунной системы могут быть напрямую связаны с дисбиотической флорой кишечника. Кроме того, опасные для жизни состояния здоровья, начиная от рака, сердечных и сосудистых патологий, воспалительных заболеваний кишечника и трудноизлечимых бактериальных инфекций из-за устойчивости к антибиотикам, также чаще всего связаны с дисбактериозом.

Микробиом человека и болезни

Не все микробные организмы полезны, присутствует большое число патогенных микроорганизмов, до поры никак себя не проявляющих, при условии микробного равновесия (баланса). Но при первой же возможности готовые достичь критической массы, угрожая организму человека серьезными проблемами и далеко идущими последствиями.

Микрофлора кишечника занимает особую роль в влиянии на благополучие своего хозяина.

Онкология

Исследования взаимодействия микробных сообществ и их хозяев предполагают, что эти микроорганизмы осуществляют биохимическую активность, влияющую на канцерогенез (патологический процесс опухолевого образования и его дальнейшего прогрессирования) и ответ на иммунотерапию. Согласно хорошо изученной модели факторов, которые могут способствовать дисбактериозу в кишечнике, непрерывные внутрибрюшные инфекции, противомикробные препараты или и то, и другое могут привести к повышенному риску кишечных онкологий. Кроме того, продукты жизнедеятельности кишечной микрофлоры, оказывают влияние на клетки кишечника, усиливая онкогенез или, наоборот, подавляя опухолеобразование.

Помимо колоректального рака, микрофлора кишечного тракта, играет роль во внекишечной онкологии, к примеру, – гепатоцеллюлярная карцинома, из-за высокой вирусной нагрузки и др. Кроме того, бактерия H. pylori повышает риск развития желудочной онкологии у людей.

Недавние научные исследования взаимодействия микробиома человека при онкозаболеваниях указывают на то, что бактерии Fusobacterium и Clostridium чрезмерно представлены у людей с раком желудка. Бактериальные сообщества также могут вызывать рак молочной железы. У лиц с этой патологией чаще встречаются бациллы, представители семейства Enterobacteriaceae и стафилококк в тканях молочной железы. Рак предстательной железы связан с более высокой популяцией Bacteroides massiliensis. Изменение микробиоты вносит свой вклад в сложные влияния на онкологические болезни человека.

Воспалительные болезни кишечника

Накопление болезнетворных организмов вызывает или запускает аномальный иммунный ответ против тканей организма. Это, по сути, способствует аутоиммунным заболеваниям, воспалительным заболеваниям кишечника и другим жизненно опасным последствиям. Благодаря совместной эволюции микрофлоры человека и его иммунной системы со временем происходит сбалансированное и систематическое взаимодействие. Но, нарушения состава микробиоты хозяина влияет на это взаимодействие, приводя к нарушению иммунного ответа, что может спровоцировать воспалительное расстройство. Уже хорошо известна взаимосвязь кишечного микробиома с нарушением целостности желудочно-кишечного барьера при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК). Барьер вокруг эпителиальных клеток образует плотное соединение, которое разделяет пространство ткани и контролирует движение растворенных веществ через эпителий. Поврежденный слой слизи может повлиять на барьерную функцию кишечника, что приводит к воспалительным процессам, повышению уровня провоспалительных цитокинов (IL12, IFN-γ) и снижению уровня противовоспалительных цитокинов (IL-10).

Сердечно-сосудистые заболевания

Выработка метаболитов кишечной микробиотой влияет не только на кишечник, но и действует системно. Выработка метаболитов N-оксида триметиламина (TMAO) некоторыми желудочно-кишечными организмами может быть связана с сердечными заболеваниями. Микробиота кишечника активно метаболизирует триметиламин из продуктов, богатых l-карнитином, холином и фосфатидилхолином, до N-оксида триметиламина (TMAO) с помощью печеночных флавинов, содержащих монооксигеназу.

Было обнаружено, что дисбактериоз кишечника связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Чрезмерное количественное увеличение определенных микроорганизмов способствует развитию патологий: избыточная экспрессия превотелл (по сути полезных для человека в сбалансированном количестве) и клебсиелл повышает кровяное давление. Кроме того, на гипертонию влияет значительное увеличение соотношения Firmicutes и Bacteriodetes.

Это всего лишь несколько примеров из многочисленных механизмов влияния микроогранизмов на развитие патологических состояний у человека.

Систематические инфекции, возникающие в результате бактериальной транслокации

Систематическое заражение происходит в результате непрерывного перемещения бактерий у людей-хозяев из слизистой оболочки кишечника в другие внекишечные участки.

Риск системного заболевания от транслоцирующих микроорганизмов выше у лиц с ослабленным иммунитетом, которые госпитализированы, перенесли операцию или получили травму. Повреждение эпителия кишечника и злоупотребление антибиотиками разрушают микробиоту, что приводит к увеличению количества факультативных анаэробов и нарушению иммунных реакций хозяина.

Некоторые примеры транслоцирующих организмов, связанных с системными инфекциями, включают E.coli, K. pneumoniae, Enterobacter spp., P. mirabilis, Enterococcus spp., Streptococcus spp. и C. albicans. Кроме того, микробная транслокация способствует системной инфекции путем выработки уремических токсинов. Это предполагает, что изменение микробиоты кишечника может привести к синтезу азотистых соединений, которые влияют на целостность плотного соединения эпителия, позволяя переносить эти организмы и их токсины в другие части тела. Уремические токсины, вырабатываемые дисбиотической флорой, активируют системные воспалительные реакции, которые являются пусковым механизмом для ряда заболеваний. Клинические исследования обнаруживают связь между кишечной микробиотой и хроническим заболеванием почек.

Микробиом человека и аллергические заболевания

Уже известен, но продолжается активно изучаться механизм связи микробиома человека с аллергическими заболеваниями. Конечно, мало что известно о влиянии микробиоты легких на иммунную регуляцию дыхательных путей, однако, установлено, что они в значительной степени формируются сбалансированным кишечным микробиомом, который влияет на слизистую оболочку легких. Дисбиотическая флора напрямую влияет на микробиом легких через микроаспирацию, и это увеличивает частоту респираторных заболеваний у людей.

Кесарево сечение (КС) новорожденных также было определено как фактор риска аллергических заболеваний. Отсутствие нормальной материнской флоры во время КС предрасполагает детей к таким заболеваниям. Молекулярные исследования показали, что у детей, получивших КС, в кишечнике меньше здоровой флоры (бактериодет). Это снижает противовоспалительную активность бактериодет и способствует местному воспалению тканей (астма и аллергический ринит), вызванному генетическими факторами и факторами окружающей среды.

Отдельные эпидемиологические исследования показывают значительную связь между дисбиотической кишечной флорой и выработкой аллергического антигена (IgE), приводящего к заболеваниям дыхательных путей у детей. Дополнительные исследования показывают, что дети с меньшим микробным разнообразием Bifidobacterium, Akkermansia и Faecalibacterium восприимчивы к респираторной чувствительности к множественным аллергенам (полисенсибилизация) и могут способствовать развитию астмы в юном возрасте – 4-5 лет.

Клинические исследования заболеваемости аллергией показывают, что сельскохозяйственные районы, содержащие разнообразные микробные сообщества, имеют более низкий уровень аллергии на дыхательные пути у населения. Механизм, лежащий в основе этого явления, связан с активацией врожденной иммунной системы в эпителиальных клетках дыхательных путей.

Микробиом человека в обеспечении здоровья

Здоровая микрофлора = здоровый человек. Что для этого уравнения требуется? Создать необходимые условия для предотвращения различных перекосов и дисбалансов в среде наших «соседей» по телу.

Поддержание гомеостаза

Микробиом человека поддерживает развитие человеческого организма. Эти микроорганизмы отвечают за запуск иммунитета, влияя на воспалительный гомеостаз и иммунную регуляцию у младенцев и детей младшего возраста. У малышей, у которых в позднем возрасте развивается аллергия, выявляется высокая распространенность бактериоидных и анаэробных бактерий при более низком количестве Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium bifidum и Lactobacillus spp.

Непрерывные исследования микробиома также выявили, что эти организмы взаимодействуют с внешними загрязнителями, такими как тяжелые металлы, полициклические ароматические углеводороды, пестициды, охратоксины, пластиковые мономеры и органические соединения, и разлагают их.

После фильтрации в почках токсины, удаляемые из кровотока, накапливаются в мочевом пузыре, который обеспечивает субстраты и благоприятную среду для микробиоты мочевыводящих путей для дезактивации токсичных веществ. Активность этих организмов влияет на исход инфекции. В женских половых путях защитный механизм инициируется местной микробной флорой, которая отвечает за индуцирование врожденного иммунитета, включая выделения, содержащие цитокины, противомикробные пептиды и ингибирующие вещества.

Развитие иммунитета хозяина

Благодаря коэволюции (совместной эволюции) местной микрофлоры и иммунной системы (ИС) развиваются и усиливаются иммунные реакции за счет возможности ИС различать вредные патогены и комменсальные организмы, которые необходимо поддерживать. В кишечнике состав микрофлоры влияет на аспекты развития адаптационной иммунной системы, следовательно, ИС, которая отвечает за контроль микроорганизмов, формируется микробиотой человека. 

Отсутствие или раннее изменение комменсальных организмов приводит к ухудшению иммунитета и обострению аллергии в результате аномальной иммунной функции. Например, у детей изменения микрофлоры в результате эпигенетических воздействий, таких как кесарево сечение, малоподвижный образ жизни, загрязнение окружающей среды и диеты западного типа, связаны с увеличением случаев детского аллергического ринита.

В качестве факторов, способствующих развитию ИС и профилактике атопии у детей, были предложены пробиотики, грудное вскармливание, изменение образа жизни, стимулирование выработки витамина D, а также аллерген-специфическая иммунотерапия.

Кишечная микрофлора помогает в защите от патогенных организмов. Они способствуют устойчивости к колонизации и синтезу антимикробных соединений против вторгающихся патогенов. Например, сбалансированный кишечный микробиом может отвечать за регуляцию антител, реагирующих на вторжение вируса гриппа в дыхательные пути. Кроме того, микробиота помогает улучшить и поддерживать функции ЖКТ.

Питание

Микробиота толстой кишки вносит серьезный вклад в удовлетворение потребностей организма в питании. Эти микроорганизмы активно расщепляют сложные пищевые компоненты, которые не перевариваются (сложные углеводы) клетками кишечника, делая сложные пищевые материалы легко доступными для поглощения и усвоения. В пищеварительном тракте основными конечными продуктами углеводов и аминокислот являются короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), которые включают уксусную, пропионовую и масляную кислоты. Эти три пищевых компонента при всасывании слизистой оболочкой толстой кишки служат источниками энергии и предшественниками для синтеза липидов слизистой оболочки и стимулируют рост эпителиальных клеток, что приводит к поддержанию целостности кишечника.

Микробиота защищает толстую кишку от рака за счет образования бутирата в результате ферментации сложных пищевых компонентов. Эта важная микробиологическая активность в толстой кишке делает возможным получение необходимых питательных веществ, которые трудно доступны, но необходимы для поддержания здоровья толстой кишки. Исследования показывают, что потребление традиционных и ферментируемых углеводов способствует преобладанию здорового кишечного микробиома.

Другой важной функцией микробиоты толстой кишки является обеспечение организма витаминами, необходимыми для развития хозяина. Кишечные бактерии, такие как Bifidobacterium spp., Bacteroides spp. отвечают за выработку витаминов. Витамин К, например, является важным коферментом, ответственным за синтез нескольких факторов свертывания крови, в том числе протромбина (дефицит которого приводит к задержке свертывания крови и чрезмерному кровотечению). Кроме того, фолиевая кислота является важным предшественником для синтеза ДНК и РНК. Наконец, они участвуют в синтезе красных и белых кровяных телец.

Сегодня пробиотики, содержащие лактобациллы или бифидобактерии, используются при лечении аллергических заболеваний. Результаты использования пробиотиков в качестве вариантов лечения показали, что усиленный иммуномодулирующий эффект достигается за счет снижения или ингибирования активации Т-клеток, индуцирующих антиген, а также подавления клеточного сигнального белка (фактора некроза опухоли (TNF), участвующего в системном воспалении.

Краткие выводы

Наш кишечник содержит сложное сообщество из более чем 100 триллионов микробных клеток, которые влияют на физиологию человека, обмен веществ, пищевое поведение и иммунную функцию, а нарушение микробиоты кишечника связано с болезнями ЖКТ, такими как ВЗК и ожирение, большим количеством патологий, касающихся всех органов систем человеческого организма.

Кишечный тракт человека содержит разнообразное и сложное микробное сообщество, которое играет центральную роль в здоровье человека. Было подсчитано, что наш кишечник содержит в диапазоне 1000 видов бактерий и в 100 раз больше генов, чем в геноме человека. Это бактериальное сообщество обычно называют нашим скрытым метаболическим «органом» из-за его огромного влияния на благополучие человека, включая метаболизм хозяина, физиологию, питание и иммунную функцию. Теперь очевидно, что наш кишечный микробиом развивается вместе с нами и что изменения в этой популяции могут иметь серьезные последствия, как полезные, так и вредные, для здоровья человека. Дисбаланс кишечной микрофлоры (или дисбиоз) может быть решающим в отношении патологических состояний кишечника.

Роль кишечного микробиома в здоровье и болезнях человека становится все более очевидной благодаря высокопроизводительным технологиям секвенирования (HTS), а также параллельным недавним разработкам в негеномных методах.

Заключение и рекомендации

Межиндивидуальные различия в кишечной микробиоте взрослого человека очень велики. В целом в кишечнике взрослого человека преобладают два бактериальных типа, Firmicutes и Bacteroidetes, при этом другие типы, включая актинобактерии, протеобактерии, Verrucomicrobia и Fusobacteria, присутствуют в меньших пропорциях.

Изучение микробиома человека имеет важное значение, и оно дает глубокое понимание взаимодействия между человеком и его местной микробиотой. Это дает ценную информацию для дальнейших исследований по оптимизации этих организмов для борьбы с опасными для жизни заболеваниями. Важно отметить, что постоянное применение антибиотиков широкого спектра действия может нарушить микробиоту человека. Это приводит к дисбалансу местного микробного сообщества, прокладывая путь для проникновения патогенов. Однако следует поощрять лечение с использованием пре- и пробиотиков. Следовательно, больше исследований должно быть сосредоточено на использовании пробиотической терапии при лечении инфекционных заболеваний. В следующих обзорах постараемся уделить особое внимание влиянию микробиома человека на психическое здоровье, а также воздействию микобиома и сообщества виромов на местную микробиоту, поскольку они могут способствовать дисбактериозу.

Список литературы:

1. Монография под редакцией Е.Л. Никонова и Е.Н. Поповой Микробиота, Москва 2019.
2. Микробиом человека на стыке инфектологии и других разделов медицины: современное состояние проблемы и переоценка взглядов на патогенез заболеваний, 2019 / Стома Игорь Олегович, Ющук Николай Дмитриевич.
3. Программирование здоровья новорожденного – роль материнского микробиома, 2019 / Ходжаева Зульфия Сагдуллаевна, Горина Ксения Алексеевна, Тимошина Ирина Викторовна, Припутневич Татьяна Валерьевна.
4. Формирование кишечной микробиоты ребенка и факторы, влияющие на этот процесс, 2018 / Николаева Ирина Венидиктовна, Царегородцев Александр Дмитриевич, Шайхиева Гульнара Сиреневна.
5. The human microbiome, 2017 / Chaplin A.V., Rebrikov D.V., Boldyreva M.N.
6. Взаимоформирование микрофлоры слизистых оболочек открытых полостей различных биотопов у женщин как важный фактор их репродуктивного здоровья, 2014 / Кунгурцева Екатерина Александровна, Попкова София Марковна, Лещенко Ольга Ярославна.