Влияние микробиоты кишечника на развитие неврологических заболеваний

Кишечный микробиом действует как неотъемлемая часть желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Хорошо известно, что кишечник имеет тесную связь с центральной нервной системой (ЦНС) в контексте здоровья и болезней. Здоровый кишечник с разнообразными микробами жизненно важен для нормальных функций мозга и эмоционального поведения. Кроме того, ЦНС контролирует большинство аспектов физиологии желудочно-кишечного тракта. Молекулярное взаимодействие между кишечником / микробиомом и ЦНС является сложным и двунаправленным, обеспечивая поддержание гомеостаза кишечника и правильное пищеварение.

Помимо этого, существует несколько механизмов, включая:

• эндокринные;
• нейрональные;
• TLR – toll-подобные рецепторы (иммунные «часовые» – защитники, которые распознают молекулярные паттерны, связанные с патогеном);
• метаболит-зависимые пути (взаимосвязанная серия химреакций, протекающих внутри клетки).

Изменения в двунаправленных отношениях между ЖКТ и ЦНС связаны с патогенезом желудочно-кишечных и неврологических расстройств, поэтому ось микробиота / кишечник и мозг является новой и широко принятой концепцией.

Небольшое введение в тему

В организме человека обитают триллионы микробов, которые, как предполагается, влияют и регулируют человеческую физиологию. Большинство микроорганизмов обитают в ЖКТ человека и имеют общее название — кишечная микробиота (GM). Несколько факторов влияют на кишечных обитателей, соседствующих с нами их численный, видовой состав микробиоты. Следовательно, она может различаться у разных людей. GM состоит из четырех основных типов бактерий:

• bacteroidetes;
• firmicutes;
• proteobacteria;
• actinobacteria  и двух второстепенных типов: verrucomicrobia и fusobacteria.

Эти симменсальные (назовем их полезными) бактерии взаимодействуют не только друг с другом, но и с эпителием кишечника хозяина, поддерживая гомеостаз кишечника и повышая его иммунитет. Микробы, обитающие в кишечнике, оказывают несколько полезных воздействий на хозяина в здоровом состоянии, но в состоянии болезни или нарушения, участвуют в прогрессировании ряда патологий, включая неврологические расстройства.

Кишечник человека находится в сильной двунаправленной связи с мозгом, что жизненно важно для поддержания мозговых функций и саморегуляции кишечника. Считается, что неврологические патологии, такие как паркинсонизм, включая само заболевание Паркинсона (БП), Альцгеймеровская патология (AD), множественный склероз, расстройства аутистического спектра (ASD) и стресс, провоцируют изменения в двунаправленных отношениях, что приводит к возникновению мозговых расстройств и кишечника, других серьезных патологий.  В свою очередь, кишечная микрофлора влияет на развитие указанных болезней в контексте двунаправленной связи «мозг-кишечник» (если упрощенно, т.к. на самом деле механизм взаимных связей сложный и многоступенчатый).

Кроме того, режим питания, использование антибиотиков, а также бактериальные и вирусные инфекции зачастую влияют (меняют) на бактериальный состав кишечника, провоцируя нарушения в его гомеостазе, которые влияют на патогенез кишечно–мозговых расстройств.

Исследования подтверждают критическую роль кишечной микрофлоры и ее влияние на процесс развития ЦНС уже сразу после рождения ребенка. Таким образом, кишечная микробиота, ее метаболиты и клеточные компоненты участвуют в прогрессировании нескольких неврологических болезней (мнения отдельных ученых склоняются к тому, что на самом деле это причина развития большинства патологических состояний).

Взаимодействие ЖКТ и нервной системы

Анатомически кишечник имеет сложные и двунаправленные отношения с ЦНС, так называемые кишечно-мозговой осью (gut-brain axis), пересекающиеся между собой в контексте как здоровья, так и заболеваний.

Это перекрестное взаимодействие позволяет сенсорным висцеральным сигналам кишечника, которые проходят через блуждающий нерв, влиять на ЦНС, регулируя рефлексы и изменения сознания / настроения. В свою очередь, мозг направляет сигналы на модуляцию физиологии кишечника и других его функций. Афферентные и эфферентные нейроны участвуют в соединительных нейронных цепях и передаче сигналов по различным путям, включая вегетативную нервную систему (ANS), кишечную нервную систему (ENS), гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковую ось (HPA), симпато-адреналиновую ось и нисходящие моноаминергические пути.

Каждая система / путь тесно переплетены и регулируются несколькими взаимосвязанными и нейрогуморальными факторами. ENS (кишечная НС) представляет собой сложную сеть нейронов, которая в значительной степени отвечает за внутреннюю иннервацию функций кишечника.

Он состоит из двух нервных сплетений (узлов), которые регулируют функции кишечника: такие как моторная активность – процесс перистальтических сокращений, выделение химсоединений из клеток (секреция) и всасывание.

Кишечная НС связывается с ЦНС через нейроны кишечника, узлы симпатической нервной системы (SNS), при этом сенсорная информация передается по блуждающим афферентным путям в передаче сигналов между кишечником и мозгом.

Вегетативная НС (ANS) представляет собой нейронную ретрансляционную сеть, состоящую из симпатических и парасимпатических нервов. В сочетании с нейрональной и нейроэндокринной сигнализацией ANS контролирует дыхание, сердцебиение, опосредованные ЦНС изменения в кишечнике и его функциях, такие как:

• пищеварение;
• перистальтика;
• проницаемость кишечника;
• секреция желчи;
• уровни углеводов;
• механическое деформирование слизистой оболочки;
• поддержание уровня эпителиальной жидкости;
• выработка слизи;
• иммунный ответ слизистой оболочки.

ANS (вегетативная НС) передает прямые неврологические реакции в кишечник через ЦНС, измененяя физиологию кишечника. Представители кишечной микробиоты коммуницируют между собой посредством своих метаболитов, которые воспринимаются клетками-хозяевами, и тем самым контактируют с нервными синапсами вегетативной НС (ANS) в кишечнике. Более того, ANS влияет на механизмы эпителия кишечника, участвующего в активации иммунной системы непосредственно путем модификации ответа кишечных иммунных клеток на патогенные микробы.

Кишечно-мозговая ось и микробиота

Растет число свидетельств того, что кишечная микрофлора занимает ведущую роль в кишечно-мозговой оси. Поэтому взаимодействие между микрофлорой и мозгом часто называют осью «микрофлора–кишечник–мозг». Это двунаправленная взаимосвязь. Следовательно, нарушение бактериального состава кишечника может повлиять на неврологические функции и наоборот. Кишечная микробиота влияет на развитие, функциональные способности и расстройства ЦНС, кишечной нервной системы (ENS) посредством взаимодействия и активации рецепторов распознавания образов патогенов, таких как Toll-подобные.

Кишечный дисбактериоз, и как следствие, – потеря целостности кишечного барьера, проницательной способности кишечника, увеличивают транслокацию метаболитов кишечной микрофлоры в лимфоидные ткани, что ведет к прогрессированию и развитию различных неврологических заболеваний.

Более того, изменения в составе кишечной микробиоты, опосредуемые антибиотиками, влияют на структуру и функции энтеральной (кишечной) нервной системы, нейрохимию и уменьшают количество ганглиев (нервных узлов).

Двунаправленная взаимосвязь между кишечником и мозгом является фундаментальным аспектом, который объясняет синергическую связь кишечной микробиоты с хозяином в доступе к сигналам оси кишечник–мозг для регулирования поведения, эмоций, настроения ума хозяина.

Микробные метаболиты и клеточные компоненты на ЦНС и кишечной НС (ENS)

Научные исследования позволили получить молекулярное представление о том, как кишечная микробиота влияет на функции ЦНС и ENS, что указывает на жизненно важную роль метаболитов и клеточных компонентов, полученных от кишечной микрофлоры, в улучшении гомеостаза мозга, а также в прогрессировании нейропсихологических проблем.

Кишечная микробиота может связываться с ЦНС и кишечной НС посредством выработки нескольких метаболитов / нейротрансмиттеров с нейромодулирующими свойствами. Среди них:

• предшественники и метаболиты триптофана;
• 5-гидрокситриптамин (5-НТ);
• гамма-аминомасляная кислота (ГАМК);
• глютамин; гистамин; аминокислоты с разветвленной цепью (BCAA);
• LPS, SCFA;
• желчные кислоты;
• катехоламины.

Вся эта химия является важными метаболитами или компонентами, которые модулируют важные процессы, происходящие во время нейрогенеза, функционирования глиальных клеток, миелинизации, синаптической обрезки (фаза развития нервной системы) и функции гематоэнцефалического барьера.

Нарушение состава кишечной микробиоты в этих условиях может повлиять на развитие ЦНС и кишечной НС.

ГАМК является основным ингибирующим нейротрансмиттером в нервной системе хозяина, который вырабатывается хозяином / микробами путем превращения аминокислоты глутамата. Некоторые пробиотические штаммы продуцируют ГАМК. В частности, Escherichia spp. и Lactobacillus spp. синтезируют ГАМК. Кишечные микроорганизмы человека, такие как Lactobacillus и Bifidobacterium, повышают уровень ГАМК в энтеральной (кишечной) нервной системе.

Глутамат также является нейротрансмиттером в ЦНС / ENS. Модуляция глутаматергических рецепторов в двунаправленной взаимосвязи влияет на физиологические реакции как в кишечнике, так и в мозге. Он может вырабатываться бактериями и из пищевых источников. Известно, что бактериальные штаммы, такие как Corynebacterium glutamicum, Brevibacterium spp., L. plantarum и L. lactis, продуцируют глутамат, который поглощается колоноцитами и переносит аминокислоту из просвета в портальную циркуляцию.

Глютамин также может синтезироваться нейронами в ЦНС из α-кетоглутарата, который образуется в цикле трикарбоновых кислот, а также в результате дезаминирования глутамина глутаминазой. Глютамин богат цитозолем астроцитов, который транспортируется во внеклеточную жидкость, где он поглощается нейронами и превращается в глутамат дезаминазой и играет роль в патофизиологических изменениях возбудимости нейронов.

Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA) являются важными метаболитами кишечных микробов, образующимися в результате ферментации пищевых волокон в кишечном тракте. Ацетат, пропионат и бутират являются основными SCFA, вырабатываемыми в основном Bacteroidetes и Firmicutes. После производства они немедленно всасываются и переносятся в периферические ткани, в мозг, где играют решающую роль в регуляции неврологических функций. SCFA и их функции в кишечнике хорошо изучены, и они также влияют на периферическую иммунную систему, регулируя функции мозга. SCFA напрямую индуцируют иммунные клетки, включая регуляторные Т-клетки, эндокринные клетки и клетки блуждающего нерва, вырабатывать более высокий уровень регуляторных цитокинов и пептидов кишечного происхождения, чтобы влиять или модулировать функции мозга.

Это лишь несколько примеров, на самом деле их очень много.

Влияние кишечной микробиоты на расстройства ЦНС и ENS

Кишечные бактерии оказывают большое влияние на развитие мозга, поведение и иммунную систему хозяина. Однако повышенная проницаемость кишечника вызывает перемещение кишечных микробов и их нейроактивных метаболитов и компонентов, которые вызывают нейровоспалительную реакцию в мозге.

Болезнь Альцгеймера (AD)

Эта патология является распространенным нейродегенеративным заболеванием, при котором наблюдается ухудшение активности, памяти, мышления, речи и когнитивных способностей, что в совокупности называется деменцией у пожилых людей. Избыточная продукция и отложение β-амилоидного пептида (Aβ) и транслокация микробов и их продуктов, проникающих в мозг, где они могут инициировать нейровоспаление и нейродегенеративные изменения при Альцгеймеровской патологии. Она часто ассоциируется с увеличением церебрального накопления Aβ, представляющего собой пептид Aβ[42] из 40-42 аминокислот, полученный путем протеолитического расщепления белка-предшественника амилоида (APP). Он играет важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера, инициируя нейровоспалительный ответ.

Кишечная микробиота может играть роль в патологии Aβ, а также в патогенезе AD. Кишечник пациентов с заболеванием Альцгеймера может имитировать мозг и вызывать воспалительные и иммунные изменения, связанные с патологией.

Кроме того, у пациентов с AD наблюдался измененный микробный состав кишечника, что позволяет предположить, что он может быть вовлечен в патогенез заболевания. У пожилых пациентов с AD было меньшее количество бактерий, продуцирующих бутират (Butyrivibrio, Eubacterium, Clostridium sp. штамм SY8519, Roseburia hominis и F. prausnitzii), и более высокая доля таксонов, которые связаны с неврологическими расстройствами (Odoribacter splanchnicus) и провоспалительным состоянием (Bacteroides vulgatus, B. fragilis и Eggerthella lenta).

Также, образцы стула у пациентов с AD вызывали более низкую выработку противовоспалительного р-гликопротеина, чем образцы у пожилых людей без этого заболевания, что указывает на то, что связь между кишечной микробиотой и мозгом заключается в модуляции гомеостаза кишечника за счет усиления воспалительного состояния и снижения противовоспалительного ответа, микробного метаболизма.

У пациентов с AD обнаруживается снижение микробного разнообразия. Более того, были обнаружены значительные различия в генах, с уменьшением Firmicutes и Bifidobacterium, а также увеличением Bacteroidetes.

Также известно, что дисбиоз, опосредованный провоспалительными кишечными бактериями, может вызывать нейровоспаление и накопление Аβ в мозге у пациентов с Альцгеймеровской патологией (особенно сальмонеллами, бациллами, микобактериями, кишечной палочкой и стафилококками). Влияние кишечного микробиома на патогенез AD не ограничивается бактериями, вирусы также связаны с этой болезнью.

Расстройство аутистического спектра

Расстройство аутистического спектра (РАС) является еще одним важным неврологическим расстройством, которое определяет группу расстройств развития нервной системы, характеризующихся нарушением социальных коммуникаций и взаимодействий в дополнение к повторяющимся и ограничительным моделям поведения с тревожностью и когнитивными нарушениями.

Появляется все больше доказательств, подтверждающих роль кишечника и резидентной микробиоты в тяжести РАС. Гипотеза о сильной корреляции между разрушением кишечных бактерий и РАС в основном основана на клинических исследованиях, в которых дети с РАС, по-видимому, имеют желудочно-кишечные проблемы / симптомы, такие как запор и диарея. Предполагается, что кишечные бактерии могут участвовать в нарушениях поведения при РАС. Несколько исследований обнаружили значительные изменения в составе кишечной микробиоты и в выработке метаболитов у детей с этим расстройством. Было обнаружено, что относительное содержание лактобактерий, бифидобактерий и вейлонеллевых выше у детей с РАС, в то время как у здоровых детей доля Prevotellaceae была выше. В другом исследовании у детей с РАС наблюдалось относительное снижение численности ацидаминококковых, лакноклостридий, флавонифракторов и неопознанных лакноспирацеа, чем у здоровых.

У пациентов с РАС наблюдается снижение уровня фекальной уксусной кислоты и бутирата, а также повышение уровня фекальной валериановой кислоты. Более того, был обнаружен более низкий уровень продуцирующих бутират таксонов кишечной микробиоты (Ruminococcaceae, Eubacterium и Lachnospiraceae) и более высокий уровень бактерий, ассоциированных с валериановой кислотой (ацидобактерий), что позволяет предположить, что кишечная микробиота способствует патогенезу РАС.

У детей с РАС также был значительно более высокий уровень фекального изопропанола и п-крезола и более низкий уровень концентрации ГАМК. Исследователи обнаружили, что разнообразие кишечных микробов и относительное обилие Prevotella copri, F. prausnitzii и H. parainfluenza были снижены в кале детей с РАС. В небольшом открытом клиническом исследовании терапия переноса микробиоты (МТТ) у детей с РАС значительно улучшила симптомы желудочно-кишечного тракта и РАС. Желудочно-кишечные расстройства и изменения в составе кишечной микробиоты были восстановлены или отменены с помощью пробиотиков и диетического лечения у детей с РАС.

У пациентов с РАС наблюдался более низкий уровень противовоспалительных бифидобактерий и более высокий уровень фенола и продуцента п-крезола Clostridium. Наряду с этим, изменения кишечной микробиоты увеличивают выработку кишечного серотонина и снижают выработку церебрального серотонина у пациентов с РАС.

Все полученные данные еще раз указывают на связь оси кишечник-мозг с модуляцией нарушений развития нервной системы.

Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) является вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием, и, по оценкам, от семи до десяти миллионов человек страдают БП во всем мире. БП в основном характеризуется как моторными, так и немоторными нарушениями. Со стороны моторики наиболее заметными симптомами являются замедленность движений, ригидность и тремор в состоянии покоя. С немоторной стороны, когнитивные нарушения, депрессия, изменение настроения, сенсорные изменения, нарушения сна, вегетативные дисфункции способствуют значительной инвалидности.

Такой широкий клинический спектр отражает накопление α-синуклеина как в центральной, так и в периферической нервной системе. Симптомы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) наблюдаются у большинства пациентов с БП. Нередкие случаи, когда у пациентов с БП присутствуют различные симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как:

• гиперсаливация (повышенное слюноотделение);
• дисфагия (трудности с проглатыванием пищи);
• запор;
• тошнота;
• измененные привычки кишечника;
• дефекационная дисфункция.

На ранних стадиях БП наблюдается повышенная проницаемость кишечника. Более высокая проницаемость вызывает транслокацию кишечных бактерий и микробных компонентов, которые инициируют воспаление и окислительный стресс в энтеральной (кишечной) нервной системе, что приводит к кишечной α-синуклеинопатии при БП.

Уже давно (примерно с 60-х годов прошлого столетия) отмечается связь между Helicobacter pylori и вызванным осложнением (язва желудка) с патологией Паркинсона. Искоренение этой инфекции с помощью лекарств улучшает симптомы БП. Чередование кишечных бактерий и воспалительное состояние являются важными сопутствующими факторами, участвующими в БП. Анализ образцов кала показывает, что имеются значительное изменение бактериального состава кишечника с более низким уровнем Prevotellaceae и более высоким уровнем Enterobacteriaceae у пациентов с БП. Эти изменения положительно коррелировали с более высоким уровнем постуральной нестабильности и характерной походкой.

Множественный склероз (рассеянный)

Рассеянный склероз (РС) также является распространенной неврологической патологией, связанной с ЦНС, которая вызывает аутоиммунное заболевание миелиновой оболочки. Он характеризуется ухудшением зрения, двигательной дисфункцией и изменениями чувствительности. Имеются данные об изменении микробного состава кишечника при РС. В нескольких исследованиях сообщалось, что профиль кишечной микробиоты у пациентов с рассеянным склерозом отличался от здоровых людей. Микробные изменения в кишечнике повышают уровень регуляторных Т-клеток (Treg), которые уменьшают активацию провоспалительных Т-клеток. Повышенные уровни циркулирующих Th1 и Th17 клеток увеличивали проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и индуцировали воспаление в ЦНС. Многочисленные исследования подтверждают связь кишечной микробиоты с тяжестью нейродегенеративного заболевания в модели прогрессирующего рассеянного склероза.

Боковой амиотрофический склероз

БАС – еще одно смертельное нейродегенеративное заболевание, которое характеризуется мышечной слабостью и прогрессирующей потерей верхних и нижних двигательных нейронов в головном мозге, стволе головного мозга и спинном мозге. Болезнь также вызывает гибель клеток и нейровоспаление в головном и спинном мозге. При БАС наблюдаются такие нарушения, как:

• митохондриальная дисфункция;
• эксайтотоксичность глутамата;
• изменения в метаболизме РНК;
• активации микроглии и астроцитов;
• нарушение регуляции аутофагии.

Однако этиология и патофизиология БАС изучены недостаточно. Ряд исследований показывает, что дисбиоз кишечника и измененный бактериальный состав кишечника вносят свой вклад в этиологию БАС и прогрессирование заболевания. У пациентов с БАС наблюдался дисбаланс между защитными микробными группами (Bacteroidetes) и нейротоксичными / провоспалительными группами (цианобактерии). Лечение антибиотиками ухудшает тяжесть заболевания в условиях. Исследования показывают, что кишечный микробиом может играть этиологическую роль при БАС.

Болезнь Хантингтона (HD)

Это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которое характеризуется триадой клинических признаков, а именно прогрессирующими двигательными, когнитивными и психическими нарушениями, а также непреднамеренной потерей веса. В основном это вызвано экспансией и нестабильным тринуклеотидным (цитозин-аденин-гуанин, CAG) повтором в гене хантингтина (HTT), который экспрессируется в головном мозге. Кроме того, дегенерация нейронов в базальных ганглиях, атрофия белого вещества и дефицит миелинизации представляют собой ранние патологические признаки БГ как у пациентов, так и у животных.

Некоторые исследования указали на возможный дисбиоз кишечника при БГ. Непреднамеренная потеря веса является характерной клинической особенностью болезни и часто вызвана желудочно-кишечной дисфункцией.

Ученые проанализировали состав кишечной микробиоты у людей с БГ. Они обнаружили значительные различия в сообществах кишечных микробовмежду здоровыми людьми и пораженных БГ.

Кишечная микробиота при депрессии

Депрессия – распространенное расстройство, но наиболее серьезное психическое заболевание во всем мире в настоящее время известно как большое депрессивное расстройство (МДД). Оно связано с повышением уровня провоспалительных цитокинов и изменением состава кишечной микробиоты у человека. У пациентов с депрессией наблюдается повышение уровня Bacteroidetes и протеобактерий и снижение уровня Firmicutes. Недавно, в крупном исследовании популяции микробиома, Dialister и Coprococcus spp. были истощены у людей с депрессией.

Исследователи также сообщили, что более высокая численность девяти родов (Anaerostipes, Blautia, Clostridium, Klebsiella, Lachnospiraceae incertae sedis, Parabacteroides, Parasutterella, Phascolarcobacterium и Streptococcus) и более низкий уровень шести родов (Bifidobacterium, Dialister, Escherichia / Shigella, Faecalibacterium и Ruminococcus) были обнаружены при МДД. Многое из того, что известно, в основном из более ранних исследований, которые показали связь между кишечной микробиотой и депрессивным расстройством, однако механизмы, с помощью которых микробы формируют функции ЦНС, и как они играют роль в психических заболеваниях, все еще до конца не изучены.

В целом, кишечная микробиота обладает потенциалом для улучшения функции мозга, а также для прогрессирования неврологических расстройств.

Список литературы:

1. Eckburg P.B., Bik E.M., Bernstein C.N., Purdom E., Dethlefsen L., Sargent M., Gill S.R., Nelson K.E., Relman D.A. Diversity of the human intestinal microbial ora. Science. 2005;308:1635–1638. doi: 10.1126/science.1110591.
2. Mayer E.A. Gut feelings: The emerging biology of gut-brain communication. Nat. Rev. Neurosci. 2011;12:453–466. doi: 10.1038/nrn3071. 
3. Pellegrini C., Antonioli L., Colucci R., Blandizzi C., Fornai M. Interplay among gut microbiota, intestinal mucosal barrier and enteric neuro-immune system: A common path to neurodegenerative diseases? Acta Neuropathol. 2018;136:345–361. doi: 10.1007/s00401-018-1856-5.
4. Rogers G.B., Keating D.J., Young R.L., Wong M.L., Licinio J., Wesselingh S. From gut dysbiosis to altered brain function and mental illness: Mechanisms and pathways. Mol. Psychiatry. 2016;21:738–748. doi: 10.1038/mp.2016.50. 
5. McVey Neufeld K.A., Mao Y.K., Bienenstock J., Foster J.A., Kunze W.A. The microbiome is essential for normal gut intrinsic primary afferent neuron excitability in the mouse. Neurogastroenterol. Motil. 2013;25:183. doi: 10.1111/nmo.12049.
6. Collins J., Borojevic R., Verdu E.F., Huizinga J.D., Ratcliffe E.M. Intestinal microbiota influence the early postnatal development of the enteric nervous system. Neurogastroenterol. Motil. 2014;26:98–107. doi: 10.1111/nmo.12236.
7. McVey Neufeld K.A., Perez-Burgos A., Mao Y.K., Bienenstock J., Kunze W.A. The gut microbiome restores intrinsic and extrinsic nerve function in germ-free mice accompanied by changes in calbindin. Neurogastroenterol. Motil. 2015;27:627–636. doi: 10.1111/nmo.12534.
8. Heiss C.N., Olofsson L.E. The role of the gut microbiota in development, function and disorders of the central nervous system and the enteric nervous system. J. Neuroendocrinol. 2019;31:e12684. doi: 10.1111/jne.12684.
9. Furness J.B. The enteric nervous system and neurogastroenterology. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012;9:286–294. doi: 10.1038/nrgastro.2012.32.
10. Wehrwein E.A., Orer H.S., Barman S.M. Overview of the Anatomy, Physiology, and Pharmacology of the Autonomic Nervous System. Compr. Physiol. 2016;6: 1239-1278.
11. Rhee S.H., Pothoulakis C., Mayer E.A. Principles and clinical implications of the brain- gut-enteric microbiota axis. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2009;6:306–314. doi: 10.1038/nrgastro.2009.35.