Болезнь Альцгеймера

Заболевание, ставшее причиной многих шуток и анекдотов, связанных со старческой немощью, на самом деле ничего смешного не обещает. Наоборот, вызывая дегенерацию клеток в головном мозге, является основной причиной слабоумия, доставляя мучения не только пострадавшим, но и окружающим: родным, близким, опекунам и попечителям. Болезнь Альцгеймера для многих звучит приговором, для которой не существует амнистии – лечения от разрушительной патологии, кроме симптоматического, не существует.

Определение болезни Альцгеймера

Заболевание характеризуется снижением мышления и независимости в личной повседневной деятельности. БА считается многофакторным заболеванием. В качестве причин были предложены две основные гипотезы: холинергическая и амилоидная. Кроме того, несколько факторов риска, таких как возраст, генетика, травмы головы, сосудистые заболевания, инфекции и окружающая среда, играют негативную роль в развитии заболевания. В настоящее время существует только два класса одобренных препаратов для лечения болезни, включая ингибиторы фермента холинэстеразы и анестетики – антагонисты рецептора N-метил d-аспартатного (глутаматный рецептор), которые эффективны только при лечении симптомов, но не излечивают и не предотвращают заболевание.

В настоящее время исследования сосредоточены на понимании патологии, разработке успешных методов лечения, способных остановить или изменить течение болезни Альцгеймера, прицеливаясь к нескольким механизмам, таким как:

• нарушение метаболизма тау-белка (протеина, встречающегося в нейронах ЦНС);
• β-амилоид (обобщенное название группы пептидов, роль которых доподлинно науке неизвестна, однако имеются свидетельства их участия в защите от грибков и бактерий);
• воспалительная реакция;
• холинергическое и свободнорадикальное повреждения.

Краткое введение

Болезнь Альцгеймера (БА), названная в честь немецкого психиатра Алоиса Альцгеймера, является часто встречаемым типом деменции и может быть определена как медленно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание. Для него характерны сенильные бляшки (скопление фрагментов β-амилоида) и нейрофибриллярные клубки (белковые скопления) в наиболее страдающих областях мозга: медиальной височной доле и неокортикальных структурах.

Алоис Альцгеймер заметил наличие амилоидных бляшек и массивную потерю нейронов во время исследования мозга своего первого пациента, который страдал от потери памяти, изменения личности перед смертью, и описал это состояние как серьезное заболевание коры головного мозга. Эмиль Крепелин (психиатр немецкой школы) впервые назвал это заболевание болезнью Альцгеймера в своем 8-м издании руководства по психиатрии.

Прогрессирующая утрата когнитивных функций может быть вызвана церебральными расстройствами, такими как болезнь Альцгеймера (БА), или другими факторами: интоксикацией, инфекцией, нарушениями в легочной и кровеносной системах, что приводит к снижению поступления кислорода в мозг, дефициту питательных веществ, витамина В12, возникновению опухолей.

В масштабе современного мира насчитывается около 50 миллионов пациентов с БА, и, по прогнозам, это число будет удваиваться каждые 5 лет и увеличится до 152 миллионов к 2050 году. В настоящее время нет лекарства от болезни Альцгеймера, хотя существуют доступные методы лечения, которые просто улучшают симптомы. Мрачную картину слегка могут скрасить некоторые надежды, связанные с недавней разработкой соединений, которые, со слов разработчиков, могут предотвращать или лечить БА, воздействуя на несколько патогенных механизмов, таких как агрегация Aβ-амилоида и tau-белка, неправильное свертывание, воспаление, окислительное повреждение и другие. Лекарственные препараты (их активные вещества) проходят клинические испытания, и как знать, возможно это будет прорывом в лекарственной терапии. А пока…

Критерии диагностики болезни Альцгеймера

Пациент с подозрением на БА должен пройти несколько тестов, включая неврологическое обследование, магнитно-резонансную томографию (МРТ) нейронов, лабораторные исследования, включая анализ крови на концентрацию цианокобаламина (В₁₂ – витамин В-группы), и другие тесты, помимо медицинского и семейного анамнеза пациентов. Согласно некоторым исследованиям, дефицитное состояние витамина В₁₂ давно известно своей связью с неврологическими проблемами и повышением риска развития БА. Дефицит витамина В₁₂ вызывает повышенный уровень гомоцистеина, который может вызвать повреждение мозга в результате окислительного стресса, увеличивая приток кальция и апоптоз («запрограммированная» клеточная гибель). Дефицитное состояние можно определить путем измерения уровня витамина В₁₂ и гомоцистеина в сыворотке крови.

Сравнительно недавние предложенные критерии диагностики БА включают вероятную и возможную деменцию альцгеймеровского (А) типа для использования в клинических условиях и вероятную или возможную A-деменцию с патофизиологическими доказательствами для исследовательских целей, в дополнение к клиническим биомаркерам. Существует две категории биомаркеров болезни Альцгеймера:

• (а) – маркеры амилоида головного мозга, обнаруженные позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ) и ликворологические (исследование ликвора – спинномозговой жидкости);
• (б) – маркеры повреждения нейронов, такие как тау-протеины, обнаруженные в спинномозговой жидкости, исследования методом ПЭТ с использованием фтордезоксиглюкозы (ФДГ) для метаболической активности и магнитно-резонансная томография (МРТ) для измерения атрофии.

Невропатология болезни Альцгеймера

Существует два типа нейропатологических изменений при БА, которые свидетельствуют о прогрессировании заболевания и симптомах:

1. Положительные (накопительные) поражения, характеризующиеся накоплением нейрофибриллярных клубков, амилоидных бляшек, дистрофических невритов (поражение – воспаление ствола спинномозговых и черепных нервов), нейропильных нитей, других отложений, обнаруженных в мозге пациентов с БА.
2. Негативные поражения (связанные с утратой), характеризующиеся значительной атрофией из-за потери нейронных, нейропильных и синаптических связей. Кроме того, нейровоспаление, окислительный стресс и повреждение холинергических нейронов могут вызывать нейродегенерацию.

«Старческие бляшки»

Представляют собой внеклеточные отложения бета-амилоидного белка (Aβ) с различными морфологическими формами, включая невритные, диффузные бляшки. Aβ играет важную роль в нейротоксичности и нервной функции, поэтому накопление плотных бляшек в гиппокампе, миндалине и коре головного мозга может вызвать повреждение аксонов, дендритов и потерю синапсов, в дополнение к когнитивным нарушениям.

Нейрофибриллярные клубки (НК)

Представляют собой аномальные нити гиперфосфорилированного тау-белка, которые на некоторых стадиях могут скручиваться друг вокруг друга с образованием парных спиральных нитей и накапливаться в нейроперикариальной цитоплазме, аксонах и дендритах, что приводит к потере микротрубочек цитоскелета и тубулин-ассоциированных белков. Гиперфосфорилированный тау-белок является основным компонентом нейрофибриллярных клубков (НК) в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера, и его эволюция может отражать морфологические стадии развития НК:

• фаза до запутывания – один из типов НК, когда фосфорилированные тау-белки накапливаются в соматодендритном компартменте еще без образования пар спиральных нитей;
• зрелые нейрофибриллярные клубки, которые характеризуются агрегацией нитей тау-белка со смещением ядра к периферической части сомы;
• образование внеклеточных клубков – стадия, являющаяся результатом потери нейронов из-за большого количества нитевидного тау-белка с частичной устойчивостью к протеолизу.

Синаптическая потеря

Повреждение синапсов в неокортексе и лимбической системе вызывает ухудшение памяти и обычно наблюдается на ранних стадиях болезни Альцгеймера. Механизмы потери синапсов: дефекты аксонального транспорта, повреждение митохондрий, окислительный стресс и другие процессы, способствующие образованию небольших фракций – скопление бета-амилоидного белка (Aβ) и tau-протеинов в синаптических участках. Эти процессы в конечном итоге приводят к потере дендритных шипов, пресинаптических окончаний и аксональной дистрофии. Синаптические белки служат биомаркерами для выявления тяжести утраты синапсов, таких как нейрогранин, постсинаптический нейрональный белок, визининоподобный белок-1 и синаптотагмин-1.

Стадии болезни Альцгеймера

Клинические фазы болезни Альцгеймера можно разделить на 4 стадии, хотя в отдельных источниках указывается три основные стадии, обобщая предеменцию (доклиническую стадию и легкое, раннее развитие заболевания). Тем не менее, стадии БА:

1. Доклиническая или предсимптомная стадия, которая может длиться несколько лет. Стадия характеризуется легкой потерей памяти и ранними патологическими изменениями в коре головного мозга и гиппокампе, без функциональных нарушений в повседневной деятельности и отсутствия клинических признаков БА.
2. Легкая или ранняя стадия БА, когда у пациентов начинают появляться несколько симптомов, таких как проблемы в повседневной жизни пациента с потерей концентрации внимания и памяти, дезориентацией в пространстве и времени, перепадам настроения и развитием депрессии.
3. Умеренная стадия болезни, при которой наблюдается распространение патологических процессов на области коры головного мозга, что приводит к повышенной потере памяти с проблемами распознавания семьи, знакомых, потерей импульсного контроля и трудностями при чтении, письме и разговорной речи.
4. Тяжелая или поздняя стадия БА, которая включает распространение заболевания на всю область коры головного мозга с сильным накоплением нейритных бляшек и нейрофибриллярных клубков. Это приводит к прогрессирующим функциональным и когнитивным нарушениям, когда пациенты вообще не могут узнать свою семью, могут быть прикованы к постели, испытывать трудности с глотанием, мочеиспусканием. В конечном итоге наступает смерть пациента из-за осложнений.

Причины и факторы риска болезни Альцгеймера

БА считается многофакторным заболеванием, связанным с несколькими факторами риска:

• возраст;
• генетические факторы;
• травмы головы;
• сосудистые заболевания;
• инфекции;
• факторы окружающей среды (тяжелые металлы, микроэлементы и другие).

Основная причина патологических изменений при болезни Альцгеймера (скопление бета-амилоидного белка (Aβ) и tau-протеинов, синаптическая потеря) до сих пор неизвестна. Было предложено несколько гипотез, но две из них считаются основной причиной: некоторые считают, что нарушение холинергической функции является критическим фактором риска развития БА, в то время как другие предполагают, что основным инициирующим фактором является изменение выработки и обработки β-белка амилоида. Однако в настоящее время нет общепринятой теории для объяснения патогенеза этого заболевания.

Гипотезы болезни Альцгеймера

Холинергическая гипотеза. Еще в 1970-х годах сообщалось, что неокортикальный и пресинаптический холинергические дефициты связаны с ферментом – холинацетилтрансферазой, который отвечает за синтез ацетилхолина. Из-за существенной роли ацетилхолина в когнитивной функции была предложена холинергическая гипотеза болезни. Он синтезируется в цитоплазме холинергических нейронов из холина и ацетилкоэнзима А ферментом – холинацетилтрансферазой и транспортируется в синаптические пузырьки везикулярным переносчиком ацетилхолина.

В головном мозге ацетилхолин участвует в нескольких физиологических процессах, таких как:

• память;
• внимание;
• сенсорная информация;
• обучаемость и другие важные функции.

Было обнаружено, что дегенерация холинергических нейронов имеет место при БА и вызывает изменение когнитивных функций и потерю памяти. Считается, что Β-амилоид влияет на холинергическую нейротрансмиссию (передача нейроимпульса между нейронами) и вызывает снижение поглощения холина и высвобождение ацетилхолина.

Прогрессированию БА также способствуют дополнительные факторы, такие как снижение никотиновых и мускариновых рецепторов ацетилхолина, расположенных на пресинаптических холинергических терминалах, и дефицит нейротрансмиссии возбуждающих аминокислот, при котором концентрация глутамата и поглощение D-аспартата значительно снижаются во многих областях коры головного мозга при БА. Это в дополнение к использованию антагонистов холинергических рецепторов, таких как скополамин, который, как было установлено, вызывает амнезию.

В результате холинергическая гипотеза основана на трех концепциях:

• сниженные пресинаптические холинергические маркеры в коре головного мозга;
• тяжелая нейродегенерация базального ядра Мейнерта в базальном переднем мозге, которое является источником корковой холинергической иннервации;
• роль холинергических антагонистов в снижении памяти по сравнению с агонистами, которые имеют противоположный эффект.

Амилоидная гипотеза. Десятилетиями изучалось и было признано, что аномальное отложение β-белка амилоида в центральной нервной системе имеет сильную корреляцию с деменцией, что привело к концепции амилоидной гипотезы. Однако было обнаружено, что амилоидные бляшки также откладываются в нормальном здоровом мозге с возрастом, что вызвало вопрос о том, является ли их отложение причиной возникновения болезни Альцгеймера или нет? Поэтому в последние годы были предложены альтернативные гипотезы для ненаследственной формы БА, но в настоящее время амилоидная гипотеза до сих пор остается наиболее распространенным патологическим механизмом наследственной БА.

Амилоидная гипотеза предполагает, что образование амилоидных фибрилл Aβ приводит к нейротоксичности и индукции тау-патологии и, следовательно, приводит к гибели нейрональных клеток и нейродегенерации. Было обнаружено, что факторы риска развития БА и мутации нескольких генов, таких как APP, PSEN1 и PSEN2, влияют на катаболизм и анаболизм β-белка амилоида (Aβ), которые вызывают его быстрое накопление и мощное прогрессирование нейродегенерации.

Факторы риска болезни Альцгеймера

Старение, как наиболее важный фактор риска развития БА. Молодые люди редко болеют этим заболеванием, и большинство случаев имеют позднее начало, после 65 лет. Старение – это сложный и необратимый процесс, который происходит во многих органах и клеточных системах с уменьшением объема и веса мозга, потерей синапсов и увеличением желудочков в определенных областях, сопровождающихся отложением «старческих бляшек» и нейрофибриллярных клубков. Кроме того, во время старения может возникнуть несколько состояний, таких как гипометаболизм глюкозы, дисгемеостаз холестерина, дисфункция митохондрий, депрессия и снижение когнитивных способностей. Эти изменения также проявляются при нормальном старении, что затрудняет различение случаев на ранней стадии БА.

Заболевание можно разделить по возрастному признаку:

• БА с ранним началом (от 30-60 до 65 лет) – редкая форма (примерно 1-6% случаев), при которой большинство из клинических случаев является семейными (наследственная форма);
• поздняя БА, которая чаще встречается с возрастом начала заболевания старше 65 лет. Также возможна наследственная предрасположенность.

Генетика. Установлено, что генетические факторы играют важную роль в развитии БА. 70% случаев заболевания были связаны с генетическими факторами: большинство случаев наследования по аутосомно-доминантному типу, мутации в доминантных генах, таких как белок-предшественник амилоида — пресенилин-1, пресенилин-2 и аполипопротеин Е.

Ген рецептора эстрогена. БА поражает как женщин, так и мужчин, но почти две трети случаев БА составляют женщины. Несколько исследований показали, что женщины с этим заболеванием испытывают более серьезные психические расстройства, чем мужчины. Кроме того, на генетическом уровне вариации некоторых генов, таких как аллель ApoE4, значительно повышают риск развития БА у женщин по сравнению с мужчинами. Отдельные исследования задокументировали, что риск развития болезни Альцгеймера у женщин связан с потерей гормонов яичников во время менопаузы из-за того, что эстроген регулирует несколько видов деятельности в головном мозге, таких как нейротрансмиссия, развитие нервной системы, выживание, защита от окислительного стресса, снижение уровня β-белка амилоида (Aβ) и ослабление гиперфосфорилирования тау-белка. Активность эстрогена опосредуется через его рецепторы (внутриклеточные, трансмембранные и мембраносвязанные).

Факторы окружающей среды. Старение и генетические факторы риска не могут объяснить все случаи БА. Факторы риска окружающей среды, включая загрязнение воздуха, неправильное питание, металлы, инфекции и многие другие, могут вызывать окислительный стресс и воспаление, повышать риск развития БА.

Загрязнение воздуха характеризуется изменением природы атмосферы путем введения химических, физических или биологических загрязнителей. Токсичный воздух связан с респираторными и сердечно-сосудистыми заболеваниями, а недавно была задокументирована его связь с БА. Определены шесть загрязнителей воздуха, представляющие угрозу для здоровья человека:

• озон (хотя кому-то это может показаться абсурдом, но озон, ближайший родственник О₂, из-за высокой окислительной способности, других реактивных свойств, занесен в списки канцерогенов, ядовитых веществ, провокаторов онкологии;
• оксиды азота (NO x);
• монооксид углерода (CO);
• твердые частицы;
• диоксид серы;
• свинец.

У людей, подвергающихся воздействию загрязненного воздуха, существует связь между окислительным стрессом, нейровоспалением и нейродегенерацией с наличием гиперфосфорилированных тау- и Аβ-бляшек в лобной коре. Загрязнение воздуха может вызвать увеличение образования, накопления Aβ42 и нарушение когнитивных функций.

Неправильное питание. В последние годы увеличилось количество исследований, посвященных роли питания в развитии БА. Исследователи сообщают, что некоторые пищевые добавки, такие как антиоксиданты, витамины, полифенолы и рыба, снижают риск развития БА, тогда как насыщенные жирные кислоты и высококалорийное потребление были связаны с увеличением риска развития болезни. Обработка (к примеру, рафинирование, отдельные методы термообработки, добавление пищевых компонентов синтетической природы и т.д.) пищевых продуктов приводит к деградации термочувствительных микроэлементов (например, витамина С и фолатов), потере большого количества воды и образованию токсичных вторичных продуктов (конечных продуктов гликирования (КПГ)) в результате неферментативного гликирования свободных аминогрупп в белках, липидах и нуклеиновых кислотах. Токсическое действие финишных продуктов гликирования определяется их способностью вызывать окислительный стресс и воспаление путем изменения структуры и функции рецепторов клеточной поверхности и белков организма.

Различные исследования показали, что повышенный уровень КПГ в сыворотке связан со снижением когнитивных функций и прогрессированием БА. Рецептор для конечных продуктов расширенного гликирования (RAGE) расположен в разных местах организма, включая микроглию и астроциты. Было установлено, что он сверхэкспрессируется в головном мозге пациентов с БА и служит переносчиком и рецептором клеточной поверхности для β-белка амилоида (Aβ). Недоедание является еще одним фактором риска развития БА. Дефицит питательных веществ, таких как фолиевая кислота, витамин B12 и витамин D, может вызвать снижение когнитивных функций, в дополнение к тому факту, что пациенты с БА страдают от проблем, связанных с приемом пищи и глотанием. Это увеличивает риск недоедания.

Металлы встречающиеся в природе и биологических системах могут быть разделены на биометаллы, которые выполняют физиологическую функцию в живых организмах (например, медь, цинк и железо), и токсикологические металлы, которые не обладают какой-либо биологической функцией (например, алюминий и свинец). Алюминий широко используется в таких отраслях, как пищевая промышленность, косметика, медицинские препараты, лекарства и другие. В организме алюминий связывается с трансферрином плазмы и молекулами цитрата, которые могут опосредовать перенос алюминия в мозг. Исследования показали, что Al накапливается в областях коры, гиппокампа и мозжечка, где он взаимодействует с белками и вызывает неправильное свертывание, агрегацию и фосфорилирование высокофосфорилированных белков, таких как тау-белок, характерных для БА.

Другой металл – свинец конкурирует с участком связывания биометаллов, таких как кальций, и может быстро пересекать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), где он может изменять дифференцировку и синаптогенез нервной системы и вызывать серьезные повреждения. Исследования показали, что острое воздействие свинца было связано с БА и вызывало увеличение экспрессии β-секретазы и накопление Aβ.

Кадмий является канцерогенным водорастворимым металлом, который может проникать через ГЭБ и вызывать неврологические заболевания, такие как БА. Результаты показали, что ионы кадмия участвуют в агрегации бляшек Aβ и самоагрегации tau в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Накопленные данные о металлах подтверждают мнение о том, что они входят в число факторов риска, участвующих в развитии БА.

Инфекции. Хронические инфекции центральной нервной системы (ЦНС) могут вызывать накопление Aβ-бляшек и нейрофибриллярных клубков, поэтому они включены в число факторов риска развития БА. Исследования ученых показали, что ДНК вируса простого герпеса (ВПГ-1) была обнаружена у пациентов с носителями аллеля ApoE-ε4, что объясняет высокий риск развития БА. ВПГ-1 может реплицироваться в головном мозге, что может привести к активации воспалительной реакции и увеличению отложение β-белка амилоида (Aβ), приводящего к повреждению нейронов и постепенному развитию БА. Выявлена и роль хронических бактериальных инфекций в развитии БА. Например, сифилитическая деменция, вызванная бактериями-спирохетами (бледная трепонема), которые накапливаются в коре головного мозга, вызывала поражения, подобные нейрофибриллярным клубкам, что приводило к разрушительным нейродегенеративным расстройствам. Кроме того, хламидийная пневмония (бактерия) может вызвать позднюю БА путем активации астроцитов и цитотоксической микроглии, нарушить регуляцию кальция и апоптоз, что приводит к ухудшению когнитивных функций и увеличивает риск БА.

Медицинские факторы. Пожилые люди с БА обычно имеют сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), ожирение, диабет и другие серьезные патологии. Все эти состояния связаны с повышенным риском развития БА.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ)

ССЗ признаны важным фактором риска развития БА. К примеру, инсульт, который связан с повышенным риском развития деменции из-за потери нервной ткани, что усиливает дегенеративный эффект и влияет на амилоидную и тау-патологию. Фибрилляция предсердий также вызывает эмболии, которые приводят к инсульту, снижению памяти, когнитивных функций. Кроме того, сердечная недостаточность влияет на насосную функцию сердца и приводит к недостаточному кровоснабжению организма и гипоперфузии мозга, что, в свою очередь,  ведет к гипоксии и повреждению нервной системы. Гипотеза ишемической болезни сердца указывает на то, что атеросклероз, заболевания периферических артерий, гипоперфузия и эмболы связаны с повышенным риском развития БА. Гипертония связана с утолщением стенок сосудов и сужением просвета, которые уменьшают мозговой кровоток, а в хронических случаях это может вызвать отек мозга, все из которых участвуют в качестве факторов риска развития БА и ССЗ. ССЗ является модифицируемым фактором риска, и, сосредоточив внимание на его взаимосвязи с БА, можно получить путь предотвращения и отсрочки заболевания.

Ожирение и диабет

Ожирение – термин, используемый для обозначения слишком большого количества жира в организме у людей из-за потребления большего количества калорий, чем они сжигают, и может быть рассчитан с помощью индекса массы тела (ИМТ). Увеличение жировых отложений связано с уменьшением кровоснабжения мозга, что способствует ишемии мозга, потере памяти и сосудистой деменции. Ожирение, неправильное питание и другие факторы могут вызвать нарушение толерантности к глюкозе или диабет, который характеризуется гипергликемией, поражающей периферические ткани и кровеносные сосуды. Хроническая гипергликемия может вызывать когнитивные нарушения в результате увеличения накопления бета-амилоида, окислительного стресса, митохондриальной дисфункции и нейровоспаления. Ожирение характеризуется увеличением секреции провоспалительных цитокинов из жировой ткани, которые стимулируют макрофаги, лимфоциты и в конечном итоге приводят к местному и системному воспалению. Это воспаление способствует резистентности к инсулину, гиперинсулинемии и, как следствие, гипергликемии. Ожирение является хорошо известным фактором риска развития диабета 2 типа, ССЗ и рака, которые идентифицируются как факторы риска развития деменции и БА. Воспаление мозга вызывает увеличение микроглии и приводит к снижению синаптической пластичности и нарушению нейрогенеза. Микроглия может влиять на субстрат 1 рецептора инсулина и блокировать внутриклеточную передачу сигналов инсулина, которая играет важную роль в здоровье нервной системы. Следовательно, изменение действия инсулина может привести к накоплению Aβ и снижению деградации тау-белка, связанной с болезнью Альцгеймера.

Лечение болезни Альцгеймера

На данный момент для лечения БА одобрены только два класса препаратов, включая ингибиторы фермента холинэстеразы (природные, синтетические и гибридные аналоги) и антагонисты N-метил-d-аспартата (NMDA). Несколько физиологических процессов при БА разрушают клетки, продуцирующие ацетилхолин, которые уменьшают холинергическую передачу через мозг. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (ACHEI), которые классифицируются как обратимые, необратимые и псевдообратимые, действуют путем блокирования ферментов холинэстеразы (ацетилхолинэстеразы (ACHEI) и бутирилхолинэстеразы (BChE)) от разрушения ацетилхолина, что приводит к повышению его уровня в синаптической щели.

С другой стороны, сверхактивация NMDA-рецептора приводит к повышению уровня поступающего Ca2+, что способствует гибели клеток и синаптической дисфункции. Антагонист NMDA-рецептора (NMDAR) предотвращает сверхактивацию рецептора глутамата NMDAR и, следовательно, приток Ca 2 + и восстанавливает его нормальную активность. Несмотря на терапевтический эффект этих двух классов, они эффективны только при лечении симптомов БА, но не излечивают и не предотвращают заболевание.

К сожалению, за последнее десятилетие было начато всего несколько клинических исследований болезни Альцгеймера, и их результат оказался большим провалом. Было предложено несколько механизмов для понимания патологии БА с целью изменения ее пути и разработки успешных методов лечения, которые включают аномальный метаболизм тау-белка, β-амилоид, воспалительную реакцию, а также холинергическое и свободнорадикальное повреждение. С другой стороны, большинство модифицируемых факторов риска БА, таких как сердечно-сосудистые заболевания или привычки образа жизни, можно предотвратить без медицинского вмешательства.

Исследования показали, что физическая активность может улучшить здоровье мозга за счет активации васкуляризации мозга, пластичности, нейрогенеза и уменьшения воспаления за счет снижения выработки Aβ, что приводит к улучшению когнитивных функций у пожилых людей. Более того, средиземноморская диета, интеллектуальная активность могут замедлить прогрессирование БА и потерю памяти, а также увеличить возможности мозга и когнитивные функции. Несколько исследований показали, что многопрофильное вмешательство специалистов: врача-диетолога, ЛФК, физиотерапевта, повышает подавление симптомов БА и контроль сердечно-сосудистых факторов риска, улучшает или поддерживет когнитивные функции и замедляет прогресс БА у пожилых людей.

Выводы

Болезнь Альцгеймера в настоящее время считается проблемой мирового здравоохранения. Несмотря на это, лечение БА остается симптоматическим, без изменения прогноза заболевания. Ингибиторы фермента холинэстеразы, такие как галантамин, донепезил и ривастигмин, и антагонисты NMDA, такие как мемантин, улучшают память, но не предотвращают прогрессирование болезни. Несколько исследований показали, что изменение образа жизни, таких как диета и физические упражнения, может улучшить здоровье мозга и снизить БА без медицинского вмешательства и рассматривается в качестве вмешательства первой линии для всех пациентов с этим заболеванием.

В последнее время исследования сосредоточены на выявлении патологических признаков БА, таких как Aβ и p-tau. Будущие методы лечения, такие как модифицирующая заболевание терапия, могут изменять прогрессирование БА, воздействуя на Aβ-путь, и многие препараты прошли клинические испытания, такие как AN-1792, соланезумаб, бапинейзумаб, семагац-гестат, авагац-гестат и таренфлурбил, но не смогли продемонстрировать эффективность на заключительных клинических стадиях.

Другие препараты все еще находятся в стадии клинических испытаний, например, те, которые нацелены на Aβ и тау-патологии, такие как адуканумаб, гантенерумаб, кренезумаб, тидеглусиб, литий и другие. Другие перспективные соединения, называемые шаперонами, такие как белки теплового шока и вакуолярный сортирующий белок 35 (VPS35), функционируют, помогая другим белкам нормально выполнять свои функции и безопасно доставляться к месту назначения в клетке, и поэтому могут использоваться для лечения нейродегенеративных заболеваний. Более того, натуральные экстракты, используемые в народной китайской медицине, показали большой потенциал в лечении БА, воздействуя на пути нескольких механизмов.

В заключение, успех лечения БА зависит от его раннего назначения и наблюдения за пациентом на предмет прогрессирования заболевания с использованием диагностики биомаркеров. Будущие терапевтические методы, направленные на тау-патологию, и использование комбинированной терапии могут потенциально замедлить прогрессирование патологии, но пока остается лишь ждать результатов упорных трудов ученых, справляясь с болезнью только проверенными средствами.

Литература:

1. Левин, О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике / О.С. Левин. – 3-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2012.
2. Полякова Т.А., Араблинский А.В. Нейровизуализационные и молекулярные биомаркеры деменции. // Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова .- 2017. Т. 117. № 6-2. С. 16-22.
3. Чумаков Н.М., Лузина Е.А., Деменкова И.С., Спирина М.А., Шамрова Е.А., Макарова Ю.А., Белова Л.А. Современная концепция патогенеза болезни альцгеймера // Современные проблемы науки и образования. – 2020. – № 2.
4. Котов А.С., Елисеев Ю.В., Семенова Е.И. Научная работа по клинической медицине «Болезнь Альцгеймера: от теории к практике». Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского.
5. De-Paula V.J., Radanovic M., Diniz B.S., Forlenza O.V. Alzheimer’s disease. Sub-Cell. Biochem. 2012;65:329–352. doi: 10.1007/978-94-007-5416-4_14.
6. Blass J.P. Alzheimer’s disease. Dis. A Mon. Dm. 1985;31:1–69. doi: 10.1016/0011-5029(85)90025-2.
7. Terry R.D., Davies P. Dementia of the Alzheimer type. Annu. Rev. Neurosci. 1980;3:77–95. doi: 10.1146/annurev.ne.03.030180.000453.
8. Rathmann K.L., Conner C.S. Alzheimer’s disease: Clinical features, pathogenesis, and treatment. Drug Intell. Clin. Pharm. 1984;18:684-691. doi: 10.1177/106002808401800902.

Болезнь Альцгеймера — видео