Гиперкальциемия

Гиперкальциемия может возникнуть, когда слишком много кальция попадает во внеклеточную жидкость или когда происходит недостаточное выведение кальция из почек. Примерно в 90% случаев гиперкальциемия вызвана гиперпаратиреозом (↑ уровня концентрации в крови паращитовидного гормона [ПТГ]) или злокачественными новообразованиями.

Признаки и симптомы гиперкальциемии

Тяжесть симптомов связана не только с абсолютным уровнем кальция, но и с тем, насколько быстро произошло повышение уровня кальция в сыворотке. Легкая длительная гиперкальциемия может вызывать легкие симптомы или отсутствие симптомов, или повторяющиеся проблемы, такие как камни в почках. Внезапно возникшая и тяжелая гиперкальциемия может вызвать драматические симптомы, обычно включающие спутанность сознания и вялость, что может быстро привести к смерти. Уровни кальция в сыворотке, превышающие приблизительно 15 мг / дл, обычно считаются неотложной медицинской помощью и требуют агрессивного лечения.

Гиперкальциемия поражает почти все системы органов в организме, но особенно поражает центральную нервную систему (ЦНС) и почки. Эффекты воздействия на ЦНС:

• летаргия (вялость, замедленность движений, повышенная утомляемость, усталость);
• слабость;
• спутанность сознания;
• кома.

Почечные эффекты:

• полиурия;
• никтурия;
• обезвоживание;
• камни в почках;
• почечная недостаточность.

Желудочно-кишечные эффекты:

• запор;
• тошнота;
• анорексия;
• панкреатит;
• язвенная болезнь желудка.

Сердечные эффекты включают аритмии. Кальций обладает положительным инотропным эффектом (изменение силы сердечных сокращений). Гиперкальциемия также вызывает гипертонию, предположительно из-за нарушения функции почек и прямой вазоконстрикции.

Диагностика гиперкальциемии

Гиперкальциемия может быть классифицирована на основе общего уровня сывороточного и ионизированного кальция:

• Легкая степень: общий Ca 10,5-11,9 мг / дл или ионизированный Ca 5,6-8 мг / дл.;
• Умеренная: общий Ca 12-13,9 мг / дл или ионизированный Ca 8-10 мг / дл;
• Гиперкальциемический криз: общий Ca 14-16 мг / дл или ионизированный Ca 10-12 мг / дл.

Гиперкальциемия, вызванная злокачественными новообразованиями, обычно быстро прогрессирует, таким образом, быстрое повышение уровня кальция должно усиливать подозрение на злокачественность. Гиперкальциемия при гиперпаратиреозе обычно протекает в легкой форме, бессимптомно и сохраняется годами. Иммунореактивный паратиреоидный гормон (ПТГ) и ионизированный кальций следует измерять одновременно.

Другие причины гиперкальциемии обычно можно выделить или, по крайней мере, рассмотреть на основании анамнеза и результатов физического обследования. В некоторых случаях может быть полезно измерение сывороточного фосфата, щелочной фосфатазы, сывороточного хлорида, сывороточного бикарбоната, кальция в моче и функции щитовидной железы.

Лечение гиперкальциемии

Первая терапия симптоматической гиперкальциемии – это насыщение. В более тяжелых случаях требуется инфузия физиологического раствора с сопутствующими петлевыми диуретиками (например, фуросемидом) для увеличения экскреции кальция и быстрого снижения уровня концентрации. Другие методы лечения, описанные ниже, предназначены для более длительного лечения. Однако, никакие современные методы лечения, как правило, не эффективны для длительного амбулаторного лечения. Окончательное лечение часто требует хирургического лечения основной причины.

Бисфосфонаты эффективны при лечении гиперкальциемии, связанной со злокачественными новообразованиями, и гиперкальциемии из-за состояний, вызывающих повышенную резорбцию кости. Золедроновая кислота в 100-850 (разные оценки исследователей) раз более эффективна, чем памидронат, и может вводиться в виде болюса, а не инфузии. Деносумаб с моноклональными антителами одобрен для лечения гиперкальциемии злокачественных новообразований, которые невосприимчивы к терапии бисфосфонатами.

Лечение гиперкальциемии включает:

• Обильное введение изотонического раствора хлорида натрия.
• Петлевые диуретики.
• Бисфосфонаты.
• Деносумаб.
• Перитонеальный диализ или гемодиализ.
• Хирургическая коррекция гиперпаратиреоза.

Патофизиология

Кальций играет важную роль во внутриклеточном и внеклеточном метаболизме, контролируя такие процессы, как нервная проводимость, сокращение мышц, свертывание, регуляция электролитов и ферментов, а также выделение гормонов. Метаболизм кальция, в свою очередь, жестко регулируется рядом гормонов, которые влияют не только на поступление кальция во внеклеточное пространство из костей и желудочно-кишечного тракта, но и контролируют его выведение из почек.

Кальциевый гемостаз

Девяносто восемь процентов кальция в организме содержится в скелете, это тесно связано с внеклеточной концентрацией кальция. Внутриклеточного кальция меньше, чем внеклеточного кальция в 100 000 раз. Внутриклеточные процессы, включая активность многих ферментов, деление клеток и экзоцитоз, контролируются внутриклеточным кальцием. Основным медиатором внутриклеточных эффектов кальция является кальцийсвязывающий регуляторный белок кальмодулин.

Кальций в плазме сохраняется, несмотря на его большие перемещения по кишечнику, костям, почкам и клеткам. В плазме кальций существует в 3 различных формах:

1. 50% в ионизированной или биологически активной форме.
2. 45% связывается с белками плазмы (в основном альбумином).
3. 5% в комплексе с фосфатом и цитратом.

Поскольку доля связанного кальция у разных людей мало различается, при отсутствии тяжелого ацидоза или алкалоза количество альбумина является основным фактором, определяющим количество связанного кальция.

Очень мало доказательств того, что внутриклеточные запасы кальция каким-либо образом способствуют гомеостазу кальция в плазме. Исключение составляет паращитовидная железа, в которой внутриклеточная концентрация увеличивается в ответ на изменения внеклеточной концентрации, что, в свою очередь, изменяет скорость секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Любое снижение концентрации внеклеточных ионов кальция приводит к увеличению секреции ПТГ.

ПТГ увеличивает реабсорбцию кальция в дистальных почечных канальцах в течение нескольких минут и стимулирует активность остеокластов с высвобождением кальция из скелета в течение 1-2 часов. Более длительное повышение уровня ПТГ стимулирует активность 1альфа-гидроксилазы в клетках проксимальных канальцев, что приводит к выработке 1,25-дигидроксивитамина D (1,25 (OH) 2 D3). Все эти механизмы помогают поддерживать уровень кальция в сыворотке крови в пределах нормы.

Нормальный уровень кальция в сыворотке составляет 8-10 мг / дл (2-2,5 ммоль / л) с некоторыми межлабораторными отклонениями в референтном диапазоне, а гиперкальциемия определяется как уровень кальция в сыворотке, превышающий 10,5 мг / дл (> 2,5 ммоль / л).

Только 1-2% общего кальция в организме находится в обменной форме в кровообращении, а остальное образует часть скелета. Только половина обменного кальция находится в активной ионизированной форме, а остальная часть связана с альбумином, глобулином и другими неорганическими молекулами. На связывание кальция с белками влияет рН, при этом метаболический ацидоз приводит к увеличению ионизированного кальция из-за снижения связывания с белками, а алкалоз приводит к снижению ионизированного кальция из-за увеличения связывания с белками. Поскольку кальций связывается с альбумином, а биологически активным является только несвязанный (свободный или ионизированный) кальций, уровень в сыворотке крови необходимо корректировать с учетом аномальных уровней альбумина.

Легкие случаи гиперкальциемии могут протекать бессимптомно и чаще диагностируются случайно на основании обычных анализов крови. Поскольку метаболизм кальция обычно строго контролируется организмом, даже незначительные постоянные повышения выше нормы сигнализируют о заболевании и должны быть исследованы.

Кальций контролируется 2 механизмами. Это:

1. Контролирующие или основные регулирующие гормоны.
2. Влияющие гормоны.

Контролирующие или основные регулирующие гормоны включают ПТГ, кальцитонин и витамин D. В почках витамин D и ПТГ стимулируют активность эпителиального кальциевого канала и кальцийсвязывающего белка (т.е. кальбиндина) для увеличения активного межклеточного поглощения кальция в дистальных извитых канальцах.

Влияющие гормоны включают гормоны щитовидной железы, гормон роста, а также стероиды надпочечников и половых желез.

Этиология

Примерно в 90% случаев гиперкальциемия вызвана гиперпаратиреозом или злокачественными новообразованиями. Около 20-30% пациентов с раком имеют гиперкальциемию в течение заболевания, и ее возникновение может указывать на неблагоприятный прогноз. Из случаев, которые являются результатом злокачественных новообразований, примерно 80% обусловлены воздействием пептида, связанного с паратиреоидным гормоном (PTHrP), в то время как остальные 20% обусловлены метастазами в кости. Гиперкальциемия, вторичная по отношению к злокачественным новообразованиям, может быть классифицирована на следующие четыре типа в зависимости от задействованного механизма:

• Гуморальная гиперкальциемия злокачественных новообразований (HHCM) из-за повышенной секреции PTHrP – наиболее распространенная форма, на долю которой приходится до 80% случаев;
• Остеолитическая гиперкальциемия, обусловленная активностью остеокластов и резорбцией кости вокруг опухолевой ткани, – второй по распространенности механизм, на который приходится около 20% случаев;
• Секреция активного витамина D некоторыми лимфомами;
• Эктопическая секреция паратиреоидного гормона (ПТГ) – очень редко.

Оставшиеся 10% случаев гиперкальциемии вызваны множеством различных состояний, в том числе проблемами, связанными с витамином D, нарушениями, связанными с быстрым обменом костной ткани, тиазидами или почечной недостаточностью, и в редких случаях семейными расстройствами. Лечение рекомбинантным человеческим ПТГ остеопороза в постменопаузе также является причиной.

Причины гиперкальциемии, связанные со злокачественными новообразованиями (наиболее распространенными опухолями являются легкие, молочные железы и миелома), включают:

• метастазы опухоли;
• опухоли с гуморальными эффектами;
• гематологические злокачественные новообразования.

Причины гиперкальциемии, связанные с паращитовидной железой, включают:

• первичный гиперпаратиреоз – солитарная (или множественная) аденома, генерализованная гиперплазия, множественная эндокринная неоплазия типа 1 или типа 2A;
• высвобождение ПТГ, связанное с литием;
• семейные случаи высокого уровня ПТГ;
• тяжелый гиперпаратиреоз новорожденных;
• трансплантация почки.

Причины, связанные с витамином D, включают:

• токсичность витамина D;
• гранулематозные заболевания (особенно саркоидоз).

Причины, связанные с плотностью костной ткани, включают:

• гипертиреоз;
• иммобилизация (особенно при болезни Педжета);
• применение тиазидных диуретиков;
• интоксикация витамином А;
• почечная недостаточность (молочно-щелочной синдром).

Другие причины, связанные с конкретными механизмами:

• повышенная абсорбция кальция в кишечнике;
• идиопатическая детская гиперкальциемия (синдром Уильямса);
• гранулематозные заболевания (например, саркоидоз);
• снижение экскреции кальция почками;
• Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия;
• повышенная резорбция кости;
• мутации рецептора, чувствительного к кальцию;
• гипофосфатазия;
• некроз подкожного жира;
• дефицит фосфатов в рационе;
• туберкулез.

Смертность / заболеваемость

Заболеваемость и смертность от гиперкальциемии полностью зависят от причины.

Гиперкальциемия при гиперпаратиреозе имеет тенденцию быть легкой и продолжительной. Заболеваемость связана с возникающим заболеванием костей. Поскольку это состояние так часто недооценивается, фактическая заболеваемость неизвестна. Легкая гиперкальциемия редко, если вообще когда-либо, приводит непосредственно к смерти.

Гиперкальциемия, вызванная новообразованием, имеет тенденцию быть гораздо более серьезной. Механизм гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях может быть связан с эктопической продукцией ПТГ-подобного фактора, ПТГ-связанного белка (PTHrP) или остеолитических метастазов. Виды рака, которые продуцируют PTHrP, включают рак молочной железы, рак легких, рак предстательной железы и множественную миелому.

Гиперкальциемия часто является непосредственной причиной смерти у пациентов с эктопической продукцией ПТГрП. Эти пациенты редко выживают более нескольких недель или месяцев. Остеолитические метастазы, как правило, вызывают заболеваемость и смертность от сдавливания нерва и других ортопедических осложнений. Эти пациенты могут жить дольше, но все равно имеют плохой прогноз, особенно если уровень кальция в сыворотке крови у них очень высокий.

Заболеваемость и смертность, связанные с гиперкальциемией от других причин, напрямую связаны с основной причиной и, как правило, менее серьезны. У этих пациентов гиперкальциемия является отражением состояния их заболевания, а заболеваемость и смертность зависят от контроля основного заболевания.

Различия, связанные с полом и возрастом

Некоторые исследования показывают более высокую заболеваемость у мужчин по сравнению с женщинами, но эта разница имеет тенденцию уменьшаться с возрастом. В одном исследовании была выявлена самая высокая заболеваемость у женщин в возрасте 60-63 лет.

Гиперкальциемия почти от всех причин увеличивается с возрастом (хотя может возникнуть у людей любого возраста). Это особенно верно для гиперкальциемии, вызванной двумя наиболее распространенными причинами: злокачественными новообразованиями и гиперпаратиреозом.

Связанная с раком гиперкальциемия чаще всего возникает на поздних стадиях злокачественных новообразований и предсказывает плохой прогноз для пациентов.

Дальнейшее амбулаторное лечение

В большинстве случаев последующее лечение продиктовано этиологией гиперкальциемии. Если гиперкальциемия связана со злокачественным новообразованием, усилия направляются на лечение новообразования.

Пероральные фосфаты играют лишь ограниченную роль в лечении гиперкальциемии и все чаще заменяются бисфосфонатами. Однако при использовании фосфатов, особенно для лечения хронической гиперкальциемии, следует уделять внимание гиперфосфатемии и препаратам кальция и фосфата, поскольку это увеличивает риск метастатической кальцификации.

Ограничение кальция в рационе и прием глюкокортикоидов остаются предпочтительным методом лечения гиперкальциемии, вызванной саркоидозом и интоксикацией витамином D.

Список литературы

1. Физиология обмена веществ и эндокринной системы, Теппермен Дж., Теппермен Х. — 1989.
2. Доказательная эндокринология под ред. П. Камачо, Х. Гариба, Г. Сайзмора — 2009.
3. Неотложная эндокринология/ Мкртумян А.М., Нелаева А.А. – 2018.
4. И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.Ф. Фадеев Эндокринология. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.
5. Эндокринология. Национальное руководство. Краткоеиздание / под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013.