Онихомикоз

Хотя онихомикоз (грибковая инфекция ногтей, обычно вызываемая дерматофитом) не опасен для жизни, он представляет собой важную проблему общественного здравоохранения из-за высокой распространенности (около 10% населения) и связанной с этим заболеваемости. Заболевание имеет определенные негативные последствия для пациентов, такие как боль, нарушение рабочих процессов, осложнения в социальной жизни.

Краткий обзор

Различают четыре типа онихомикоза в зависимости от локализации и характера грибковой инвазии. Дерматофитные грибы являются преобладающими патогенами, но дрожжи (особенно Candida albicans) и недерматофитные плесневые грибки также могут спровоцировать данную патологию. Точный диагноз требует прямой микроскопии и посева грибка. Дифференциальный диагноз включает: псориаз, красный плоский лишай, онихогрифоз и ногтевые травмы.

Онихомикоз труднее поддается лечению, чем большинство дерматофитий из-за присущего этой патологии медленного роста ногтя. Старые противогрибковые средства не подходят для лечения онихомикоза из-за их относительно низкой эффективности и потенциальных побочных эффектов. Три противогрибковых средства, которые были относительно недавно разработанные (флуконазол, итраконазол и тербинафин), обеспечивают высокую скорость излечения и хорошие профили безопасности. Кроме того, короткое время лечения (<3 месяцев) и прерывистый режим дозирования, повышают комплаентность и снижают затраты на терапию.

Онихомикоз – что это такое? (определение и клиническое воздействие)

«Онихомикоз» традиционно относится к недерматофитной ногтевой инфекционной патологии, но также термин применим для определения любого грибкового поражения ногтей (хотя не всегда это корректно). Несмотря на явно болезненный внешний вид, связанный с этим заболеванием, онихомикоз слишком часто рассматривается просто как косметическая проблема относительно незначительной важности, решение которой вряд ли стоит усилий. Это ошибочное убеждение, возможно, было подкреплено побочными эффектами и длительными курсами приема, связанными с некоторыми из более ранних противогрибковых средств.

На самом деле, онихомикоз может оказывать значительное негативное воздействие на эмоциональное, социальное и профессиональное функционирование пациентов и, кроме того, запущенная патология, скорее всего, нанесет значительный финансовый ущерб в процессе лечения.

Пострадавшие пациенты могут испытывать смущение в социальных и рабочих ситуациях, не желая показывать свои руки или ноги. Они могут опасаться, что передадут свою инфекцию членам семьи, друзьям или коллегам, – страхи, которые могут привести к снижению самооценки и избеганию близких отношений. Работодатели неохотно нанимают людей с аномальными ногтями, особенно для таких работ, как обработка продуктов питания, или где требуется взаимодействие с общественностью. Более ощутимым препятствием является дискомфорт, который испытывают некоторые пациенты, мешающий им выполнять связанные с работой задачи.

Наконец, онихомикоз может заставить работников периодически брать отпуск по болезни, что является проблемой даже для пролеченных пациентов, если терапия неэффективна и / или длительна. Это отсутствие успеха, в свою очередь, может привести к тому, что пациенты почувствуют себя обескураженными или даже прекратят лечение, смиряясь с постоянным дискомфортом и косметическим недостатком.

Онихомикоз у пациентов с ослабленным иммунитетом, к примеру, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), может представлять более серьезную проблему для здоровья. Мало того, что трудно поддающаяся лечению инфекция служит постоянным напоминанием пациенту о его собственном ухудшившемся состоянии, но существует возможность передачи очень высокого титра грибковых патогенов другому человеку.

Эпидемиология и факторы риска

Дерматофитии рогового слоя, волос и ногтей встречаются часто, в то время как заражение дермы и подкожной клетчатки этими возбудителями – довольно редкое явление. Хотя дерматофитные инфекции редко представляют угрозу для жизни, их высокая частота и распространенность, а также связанная с ними заболеваемость делают их важной проблемой общественного здравоохранения.

Распространенность онихомикоза противоречива – данной патологией поражено от 2-3% населения до 18% (по разным оценкам исследователей). Несколько исследований показали, что распространенность онихомикоза увеличивается с возрастом (до 28%). Причины возрастного увеличения онихомикоза могут включать плохое периферическое кровообращение, диабет, повторные травмы ногтей, более длительное воздействие патогенных грибков, неоптимальную иммунную функцию, бездействие или невозможность стричь ногти на ногах или поддерживать хороший уход за ногами.

Меньшая распространенность онихомикоза у детей по сравнению со взрослыми может объясняться снижением воздействия грибка на юный организм, поскольку дети меньше времени проводят в средах, содержащих патогенные микроорганизмы. У детей более быстрый рост ногтей, меньшая по площади поверхность ногтя, подверженной инвазии.

Контакт с источником инфекции представляет собой фактор риска. Например, Trichophyton verrucosum чаще заражает фермеров, которые прислоняются к своим животным во время ухода за ними. Нет сомнений в том, что несколько факторов, уникальных для современной жизни, привели к увеличению распространенности онихомикоза. К ним относятся ношение обуви, особенно облегающей, на высоком каблуке, более частое использование большим количеством людей влажных помещений, таких как раздевалки и спортивные залы, ухудшение здоровья стареющего населения и увеличение числа пациентов с ослабленным иммунитетом в результате болезней (например, ВИЧ-инфекции) или применения терапевтических средств (например, иммуносупрессивной терапии, связанной с раком, или посттрансплантационного ухода, а также частого применения антибиотиков широкого спектра действия). Другими факторами, повышающими риск развития онихомикоза, являются прямые травмы ногтей, в том числе в результате определенных нервных расстройств (например, обкусывание ногтей).

Дерматофиты и онихомикоз

Термин «дерматофитоз» используется для описания заражения представителями родов Microsporum, Trichophyton и Epidermophyton. Видами, которые чаще всего вызывают онихомикоз, являются T. rubrum, T. mentagrophytes и Epidermophyton floccosum: первые два вида поражают гораздо чаще, чем E. floccosum. Инфекции кожи, ногтей и волос, вызванные недерматофитными плесневыми грибами, такими как Scytalidium и Scopulariopsis, называются «дерматомикозами». На дерматофиты приходится большинство (90%) случаев онихомикоза ногтей на ногах и не менее 50% инфекций ногтей. Как дерматофиты, так и недерматофиты, особенно Candida albicans, были идентифицированы как единственные этиологические агенты онихомикоза, однако частоту истинных смешанных инфекций (вызываемых дерматофитами и недерматофитами) трудно точно определить.

Дерматофиты представляют собой гиалиновые перегородчатые плесневые грибки. Гифы этих мицелиальных организмов проникают в роговой слой кожи и ногтей. Грибковые клетки вырабатывают кератинолитические протеазы, которые обеспечивают проникновение в живые клетки. Некоторые виды дерматофитов, которые в основном являются почвенными сапрофитами, приобрели способность переваривать ороговевшие остатки в почве, эволюционировали, научились паразитировать на ороговевших тканях животных и человека.

Классификация онихомикоза

Различают четыре типа онихомикоза, характеризующиеся клинической картиной и путем инвазии.

Дистальный подногтевой онихомикоз

Дистальный подногтевой онихомикоз (DSO) является наиболее распространенной формой онихомикоза. Он характеризуется инвазией ногтевого ложа и нижней части ногтевой пластины, начиная с гипонихия. Инфицирующий организм мигрирует проксимально через нижележащий матрикс ногтя. Развивается легкое воспаление, приводящее к очаговому паракератозу и подногтевому гиперкератозу с двумя последствиями: онихолизисом (отслоением ногтевой пластины от ногтевого ложа) и утолщением подногтевой области. Затем это подногтевое пространство может служить резервуаром для суперинфекции бактерий и плесени, придавая ногтевой пластине желтовато-коричневый вид.

DSO обычно вызывается дерматофитом T. rubrum, хотя известно, что T. mentagrophytes, T. tonsurans и E. floccosum также являются возбудителями. DSO может развиваться на ногтях рук, ног или на обоих, при этом инфекция ногтей на ногах встречается гораздо чаще (примерно в 20 раз), чем инфекция ногтей на руках.

Проксимальный подногтевой онихомикоз

Проксимальный подногтевой онихомикоз (PSO) также известен как проксимальный белый подногтевой онихомикоз (PWSO), относительно редкий подтип, и возникает, когда микроорганизмы проникают в ногтевую пластину через проксимальную ногтевую складку через область кутикулы, далее в новообразованную ногтевую пластину и мигрируют дистально. Клиническая картина включает подногтевой гиперкератоз, проксимальный онихолизис, лейконихию и разрушение проксимальной ногтевой пластины. T. rubrum является основным возбудителем PSO.

Характер роста PSO начинается от проксимальной складки ногтя в области лунулы и распространяется дистально на все слои ногтя. Хотя PSO является наиболее редко встречающейся формой онихомикоза в общей популяции, он часто наблюдается у больных СПИДом и считается ранним клиническим маркером ВИЧ-инфекции. В одном исследовании 62 пациентов со СПИДом или связанным со СПИДом комплексом и онихомикозом у 54 пациентов (88,7%) был PSO, причем T. rubrum был этиологическим агентом более чем у половины этих пациентов. У 54 пациентов были поражены стопы, а у 5 пациентов были инфицированы руки. Инфекция как ногтей на ногах, так и ногтей на руках присутствовали у 3 пациентов. Инфицирование также иногда случается вторично после травмы.

Белый поверхностный онихомикоз

Белый поверхностный онихомикоз (WSO) встречается реже, чем DSO (оценочная доля случаев онихомикоза, 10%) и возникает, когда определенные грибы проникают непосредственно в поверхностные слои ногтевой пластины (позже инфекция может проникнуть через ногтевую пластину, поражая ороговевший слой ногтевого ложа и гипонихий). Его можно распознать по наличию четко очерченных непрозрачных «белых островков» на внешней ногтевой пластине, которые сливаются и распространяются по мере прогрессирования заболевания. На этом этапе ноготь становится грубым, мягким и крошащимся. Воспаление обычно минимально у пациентов с WSO, поскольку жизнеспособная ткань не поражается. WSO возникает в основном в ногтях на ногах.

Наиболее распространенным этиологическим агентом при WSO является T. mentagrophytes. Кроме того, было выявлено несколько нематофитных плесневых грибов, в том числе Aspergillus terreus, Acremonium roseogrisum (позднее подтверждено, что это Acremonium potronii) и Fusarium oxysporum.

Кандидозные инфекции ногтей

Кандидозные инфекции ногтей возникают у пациентов с хроническим кандидозом кожно-слизистой оболочки и вызываются C. albicans. Организм поражает всю ногтевую пластину. Candida spp. может вызывать другие синдромы, включая онихолизис и паронихию. Эти формы чаще встречаются у женщин, чем у мужчин, и часто поражают средний палец, который может вступать в контакт с микроорганизмами рода Candida, обитающими в кишечнике или влагалище. Таким образом, кандидозный онихомикоз можно разделить на три основные категории:

Инфекция, начинающаяся как паронихия (инфекция структур, окружающих ноготь), наиболее распространенный тип кандидозного онихомикоза, сначала проявляется в виде отечной покрасневшей подушечки, окружающей ногтевую пластину. Инвазия Candida spp., в отличие от дерматофитной инвазии, проникает в ногтевую пластину только вторично после того, как она поразила мягкие ткани вокруг ногтя. После инфицирования ногтевого матрикса на ногтевой пластине могут появиться поперечные углубления (линии Бо), которые становятся выпуклыми, неправильными и грубыми и, в конечном счете, дистрофическими.

Пациенты с хроническим кандидозом слизистой оболочки подвержены риску развития второго типа кандидозного онихомикоза, называемого кандидозной гранулемой, на долю которого приходится менее 1% случаев онихомикоза. Это состояние наблюдается у пациентов с ослабленным иммунитетом и включает прямую инвазию ногтевой пластины. Организм проникает непосредственно в ногтевую пластину и может поражать всю толщину ногтя, что в запущенных случаях приводит к набуханию проксимальных и боковых складок ногтя, пока на пальце не появится псевдо-складчатость или «куриная ножка».

Наконец, кандидозный онихолизис может возникнуть, когда ногтевая пластина отделяется от ногтевого ложа. Эта форма чаще встречается на руках, чем на ногах. Дистальный подногтевой гиперкератоз можно увидеть, когда желтовато-серая масса отрывается от ногтевой пластины. Поражение напоминает то, что наблюдается у пациентов с DSO.

Тотальный дистрофический онихомикоз

Тотальный дистрофический онихомикоз используется для описания терминальной стадии заболевания ногтей, хотя некоторые клиницисты считают его отдельным подтипом. Это может быть конечным результатом любого из четырех основных типов онихомикоза. Весь ногтевой аппарат становится толстым и дистрофичным.

Диагностика онихомикоза

Клиническая картина дистрофических ногтей должна предупредить врача о возможности онихомикоза. Однако, поскольку грибы вызывают только около половины всех дистрофий ногтей, использование соответствующих диагностических методов, включая прямую микроскопию и культивирование грибков, важно для обеспечения правильного диагноза и лечения. Клинический вид ногтя и история болезни пациента помогут дифференцировать грибковую и негрибковую этиологии дистрофий ногтей. Например, предрасполагающие факторы к онихомикозу включают:

• сахарный диабет;
• пожилой возраст;
• гипергидроз;
• онихогрифоз;
• травмы ногтей;
• плохое периферическое кровообращение;
• иммуносупрессию.

При наличии подногтевого гиперкератоза, желто-коричневого цвета и онихолизиса, вероятно, присутствует онихомикоз. Если у пациента в анамнезе был опоясывающий лишай, особенно «мокасинного типа», вероятность этого диагноза еще выше.

Дифференциальная диагностика

Следует соблюдать осторожность, чтобы правильно идентифицировать признаки и симптомы других заболеваний, которые клинически имитируют онихомикоз. К ним относятся:

• псориаз (наиболее распространенное заболевание);
• красный плоский лишай;
• бактериальные инфекции;
• контактный дерматит;
• травматические ониходистрофии;
• врожденная пахионихия;
• опухоли ногтевого ложа;
• синдром желтого ногтя (редко);
• идиопатический онихолизис.

Когда псориаз поражает ногти, он обычно также присутствует на других участках кожи, однако в некоторых случаях поражение ногтей является единственным признаком. Когда псориаз поражает ногти, он может вызывать онихолизис, похожий на тот, который связан с DSO (дистальный подногтевой онихомикоз). Диагноз псориаза подтверждается наличием мелких язв на поверхности ногтя.

Примерно у 10% пациентов с красным плоским лишаем ногти имеют аномалии. Дистрофия «двадцати ногтей» (трахионихия) – это состояние неизвестной причины. Онихорексис (преувеличенная продольная выпуклость) и «деформация крыла ангела», при которой центральная часть ногтя приподнята, а боковая часть вдавлена, являются проявлениями красного плоского лишая. У пациента с «20 дистрофическими ногтями» вряд ли будет онихомикоз. Контактный дерматит иногда напоминает онихомикоз. Правильному диагнозу способствует знание известных контактеров и наличие контактного дерматита в других частях тела.

Наконец, повторная травма ногтя может вызвать дистальный онихолизис, что приводит к колонизации пораженного пространства микроорганизмами, которые вызывают пигментацию области. Если онихолитический ноготь обрезается, чтобы можно было осмотреть ногтевое ложе, последнее будет нормальным, если симптомы вызваны травмой, а не онихомикозом. Средства для ногтей, содержащие формальдегид, также могут вызывать онихолизис. В этой ситуации ногти могут пожелтеть.

Сбор образца ногтей

Первым шагом процесса сбора образца является тщательная очистка области ногтя спиртом для удаления загрязняющих веществ, бактерий. Поскольку места инвазии и локализации инфекции различаются при разных типах онихомикоза, для получения оптимальных образцов необходимы разные подходы, в зависимости от предполагаемого диагноза. Рекомендуются следующие методы сбора.

При дистальном подногтевом онихомикозе (DSO)

Поскольку дерматофиты у пациентов с DSO поражают ногтевое ложе, а не ногтевую пластину, образец должен быть получен из ногтевого ложа, где концентрация жизнеспособных грибов наибольшая. Ноготь коротко обрезается кусачками для ногтей, а образец берется из ногтевого ложа как можно ближе к кутикуле с помощью небольшого кюре или лезвия скальпеля. Если остатков недостаточно, материал берется из ногтевого ложа. Материал также может быть взят с нижней стороны ногтевой пластины, уделяя особое внимание отбору материала с продвигающегося инфицированного края, наиболее близкого к кутикуле. Это область, в которой наиболее вероятно наличие жизнеспособных гифов и наименее вероятно наличие загрязняющих веществ.

При проксимальном подногтевом онихомикозе

Поскольку грибок проникает под кутикулу, прежде чем поселиться в проксимальном ногтевом ложе, в то время как вышележащая ногтевая пластина остается неповрежденной, здоровую ногтевую пластину аккуратно срезают лезвием скальпеля. Затем острым кюре удаляют материал из инфицированного проксимального ногтевого ложа как можно ближе к лунке.

При белом поверхностном онихомикозе

Поскольку инфекция поражает поверхность ногтевой пластины, для соскабливания белой области и удаления инфицированных остатков можно использовать лезвие скальпеля или острую кюре.

При кандидозном онихомикозе

Материал необходим с проксимального и бокового краев ногтя. При подозрении на кандидозный онихолизис делается соскоб приподнятого ногтевого ложа. Соскобы могут быть взяты с нижней поверхности ногтя, в случае необходимости.

Для окончательной идентификации этиологического агента необходимы как прямая микроскопия, так и лабораторный посев взятого материала in vitro. Образец разделяется на две части для прямой микроскопии и культивирования. Важно понимать ограничения прямой микроскопии в диагностике причины онихомикоза. Тест служит только в качестве скринингового теста на наличие или отсутствие грибков, но не может дифференцировать патогенные микроорганизмы.

Прямая микроскопия часто отнимает много времени, потому что остатки ногтя толстые и грубые, а гифы обычно присутствуют редко. Врач должен знать о возможности ложноотрицательных результатов, частота которых составляет примерно от 5 до 15%. При исследовании препарата важно внимательно наблюдать за гифами, чтобы определить, являются ли они типичными для грибов-дерматофитов или имеют признаки недерматофитных плесневых грибов или дрожжей.

Последнее предостережение касается обычной практики лечения инфекций ногтей только с помощью микроскопического препарата без культивирования предполагаемого патогена. Хотя прямая микроскопия может дать представление об идентичности микроорганизма, клиницисту необходимо тщательное сопоставление результатов микроскопии и культивирования, чтобы быть уверенным в диагнозе. Почти половина всех образцов, взятых с онихомикозных ногтей, не дает патогена в культуре.

За последние три десятилетия были получены однозначные доказательства роли недерматофитов как возбудителей онихомикоза. Наиболее распространенными вовлеченными дрожжами являются C. albicans. Из недерматофитных нитевидных грибов возбудители, вызывающие онихомикоз, включают представителей Scopulariopsis (в частности, S. brevicaulis) и Scytalidium (два наиболее распространенных рода), которые, как считается, переваривают кератин in vivo, а также представители родов Alternaria, Aspergillus, Acremonium и Fusarium. Многие из этих грибов, не являющихся дерматофитами, проникают непосредственно в ногтевую пластинку и вызывают белый поверхностный онихомикоз (WSO). Другие недерматофитные грибы, которые могут вызывать онихомикоз:

• Onychocola Canadensis;
• Pyrenochaeta unguis-hominis;
• Botryodiplodia theobromae.

Часть трудностей в оценке роли грибов-недерматофитов, культивируемых из ногтя, возникает из-за того, что те же грибы, которые могут быть лабораторными загрязнителями, также иногда оказываются патогенами.

Чтобы повысить прогностическую эффективность диагноза недерматофитной инвазии ногтя, ученые предположили, что нефиламентные недерматофиты, обнаруженные в ткани ногтя, классифицируются как один из следующих:

• контаминант (виды, растущие в культуре из спящих побегов на ногтях);
• нормальный поверхностный симменсальный организм млекопитающих;
• временный сапробный колонизатор (колонизатордоступных поверхностных молекул, но неинвазивных);
• стойкий вторичный колонизатор (колонизатор материала, инфицированного дерматофитом, но неспособный оставаться после уничтожения дерматофита);
• сукцессионный захватчик (виды, которые могут вызвать инфекцию после проникновения в ноготь в результате разрушения, вызванного первичным патогеном);
• первичный захватчик (способный инфицировать и вызывать онихомикоз в ранее не колонизированном ногте).

Такой анализ имеет значение для выявления и для лечения только тех недерматофитных инфекций, которые являются действительно инвазивными.

В качестве дополнительного подтверждающего метода для окончательной идентификации нематофитной инвазии в ногтях может потребоваться выделение возбудителя из последовательных образцов из зараженной области. Если инфекционным патогеном является дерматофит, последующие культуры, скорее всего, вырастят сам дерматофит, второй загрязнитель, не связанный с первым, или вообще не будут расти. Некоторые исследователи считают, что заявления об увеличении доли смешанных инфекций при онихомикозе преувеличены и зашли так далеко, что утверждают, что недерматофитные плесневые грибки и дрожжи обычно являются вторичными загрязнителями при онихомикозе дерматофитов и что их присутствие не обязательно влияет на результат лечения.

Противогрибковые средства, используемые для лечения онихомикоза

Попытки лечения онихомикоза предпринимались на протяжении веков, но успех был ограничен вплоть до последних десятилетий. Из-за восприятия того, что в неприглядных поражениях виновата поверхностная причина, самыми ранними лекарственными средствами были местные средства, которые были широко используемые для лечения локализованных дерматофитных инфекций: имидазолы (кетоконазол, эконазол и оксиконазол), аллиламины (нафтифин и тербинафина гидрохлорид) и пиридон циклопирокс оламин.

Однако эти препараты для местного применения, как правило, неэффективны против грибковых инфекций ногтей из-за их неспособности проникнуть во всю ногтевую пластинку и уничтожить инфекционный возбудитель. Только недавно, когда была оценена грибковая природа этих локально инвазивных инфекций, были разработаны системно активные препараты для лечения онихомикоза.

Эффективность системных противогрибковых препаратов улучшилась с увеличением частоты серьезных системных грибковых инфекций, участившихся в западном мире. Этот рост инфицирования является следствием более широкого использования химиотерапии и лучевой терапии, роста заболеваемости ВИЧ-инфекцией, других серьезных факторов. Ограничения более ранних противогрибковых средств — узкие терапевтические окна, лекарственно-устойчивые штаммы, длительные курсы лечения — были в значительной степени преодолены за счет использования сравнительно новых препаратов (флуконазол, итраконазол и тербинафин). Кроме того, длительный период, необходимый для роста ногтя, требует длительного времени лечения, что создает проблемы для соблюдения назначений и угрожает общей эффективности.

Ограничения традиционных противогрибковых средств

Царство грибов насчитывает более ста тысяч видов дрожжей и плесневых грибов. Это эукариотические организмы с истинным ядром, ядерной мембраной и с клеточной стенкой, содержащей хитин. Однако именно эргостерол в клеточной стенке дрожжей и плесени является ахиллесовой пятой грибковых клеток. Все назначаемые в настоящее время противогрибковые средства так или иначе ингибируют синтез эргостерола. К азольным препаратам относятся более старый имидазол – кетоконазол и сравнительно новые триазолы – итраконазол и флуконазол. Гризеофульвин, основа лечения онихомикоза на протяжении десятилетий, активен в отношении растущих гифов, а также может влиять на синтез нуклеиновых кислот и останавливать митоз грибковых клеток в метафазе.

Гризеофульвин

Гризеофульвин представлял собой многообещающий прогресс в противогрибковой терапии, когда он впервые стал доступен для клинического применения. Однако его эффективность при онихомикозе оказалась разочаровывающей, поскольку спектр его активности ограничен только дерматофитами, и для достижения максимальной эффективности требуется длительный курс терапии. Гризеофульвин оказывает фунгистатическое действие в матриксе ногтя, образуя так называемый барьер. В результате от вторгшегося организма очищается только новообразованная ногтевая пластина. Гризеофульвин не сохраняется в ногтевой пластине на терапевтическом уровне после окончания приема внутрь для достижения длительного лечения, что приводит к необходимости постоянного лечения по мере отрастания ногтя – период, который может длиться более 1 года. Плохое соблюдение долгосрочной терапии в результате побочных эффектов и медленного и неполного удаления дистрофических ногтей привело к тому, что показатели успеха составляли от 3 до 38%, при этом часто наблюдался рецидив инфекции. Кроме того, стоимость длительной ежедневной терапии гризеофульвином была высокой.

Гризеофульвин, как правило, хорошо переносится, при этом наиболее распространенные побочные эффекты связаны с повышенной чувствительностью (кожная сыпь, крапивница, редко – ангионевротический отек и эпидермальный некролиз), которые встречаются примерно у 7% пациентов. Редко сообщается о серьезных побочных эффектах, таких как гепатотоксичность, лейкопения, тромбоцитопения или анемия. Более распространенные побочные эффекты терапии гризеофульвином включают головную боль, тошноту и светочувствительность, которые наблюдаются примерно у 8-15% пациентов.

Порфирия, гепатоцеллюлярная недостаточность и чувствительность к гризеофульвину в анамнезе являются противопоказаниями к применению этого препарата. Гризеофульвин влияет на эффективность пероральных контрацептивов и снижает активность антикоагулянтов варфаринового ряда. При приеме с барбитуратами его собственная абсорбция снижается. Эффекты алкоголя усиливаются при одновременном применении с гризеофульвином.

Кетоконазол

Кетоконазол, разработанный в 80-х прошлого столетия, был первым перорально активным имидазолом с относительно широким спектром действия против дерматофитов, некоторых дрожжей и нескольких плесневых грибов. Однако длительное применение кетоконазола при онихомикозе, которое необходимо для улучшения или лечения, ограничено возникновением побочных эффектов и значительными лекарственными взаимодействиями.

Зарегистрированная частота гепатотоксичности 1 на 10 000, вероятно, представляет собой заниженную информацию. Пациенты, которые принимают кетоконазол на долгосрочной основе, обязаны регулярно проходить тесты на функцию печени. Наблюдались потенциально серьезные лекарственные взаимодействия между кетоконазолом и лекарственными средствами, метаболизируемыми системой цитохрома Р-450, а также другими лекарственными средствами (варфарин, рифампицин, изониазид, циклоспорин, терфенадин, цизаприд и другие). Другие побочные эффекты терапии кетоконазолом включают реакции гиперчувствительности, тошноту, рвоту, головную боль, боль в животе, зуд и лихорадку.

Преимущества сравнительно новых противогрибковых средств

При сравнение некоторых ключевых характеристик старых (гризеофульвин и кетоконазол) и сравнительно новых (итраконазол, флуконазол, тербинафин) противогрибковых препаратов, у последних снижена вероятность побочных эффектов, связанных с синтезом стероидов, и снижен риск гепатотоксичности.

Флуконазол

Флуконазол, водорастворимый бис-триазольный препарат обладает высокой биодоступностью (> 90%) из-за его низкой молекулярной массы и высокой растворимости в воде. Поскольку только 11% связывается с белками плазмы, большая часть принятой дозы циркулирует в свободной форме. Концентрация 1,0 мкг/мл в сыворотке крови достигается после однократного приема флуконазола в дозе 50 мг, а пиковые уровни в плазме составляют 1,9 и 6,7 мкг/мл после доз 100 и 400 мг соответственно. Продолжение приема приводит к максимальной концентрации в плазме, которая в 2,5 раза выше, чем после однократного приема. Длительный период полувыведения (от 22 до 37 ч) позволяет принимать препарат один раз в день. Полное выведение из системного кровотока происходит в течение 1 недели. Флуконазол метаболически стабилен и выводится с мочой почти в неизмененном виде: 91% выводится с мочой и 2% — с калом. Судьба оставшихся 7% неизвестна.

Соединение обладает ограниченным сродством к тканям, но обнаруживается в коже в течение 3 ч после начальной терапии. В ногтях диффузия из ногтевого ложа, по-видимому, является ключевым путем проникновения. Препарат сохраняется в ногтях в течение приблизительно 5 месяцев после прекращения терапии.

Флуконазол продемонстрировал хорошую активность в отношении грибов-дерматофитов и многих видов Candida. Побочные эффекты флуконазола включают головную боль, тошноту и желудочно-кишечные расстройства, они, как правило, нечасты. Поскольку он ингибирует ферментативную систему цитохрома Р-450, флуконазол обладает некоторыми потенциально значимыми лекарственными взаимодействиями. Его не следует назначать одновременно с пероральными гипогликемическими средствами, фенитоином, циклоспорином, рифампицином, теофиллином или терфенадином.

Итраконазол

Синтетический противогрибковый триазол широкого спектра действия итраконазол был одобрен в 1995 году для лечения онихомикоза и доступен в форме капсул и в виде раствора для приема внутрь. Итраконазол представляет собой шаг вперед по сравнению с ранее применявшимися методами лечения благодаря широкому спектру действия, высокому сродству к кератину и фармакокинетическому профилю.

Итраконазол быстро всасывается, пиковые уровни достигаются в течение 4 часов. Он подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении и имеет максимальную пероральную биодоступность около 56%. Равновесные концентрации достигаются через 10-14 дней приема и в три-четыре раза выше, чем после однократного приема. Итраконазол обладает высоким сродством к белкам, и 99,8% циркулирующего соединения связывается с белками плазмы. Однако распределение итраконазола в тканях значительно выше, а соотношение концентрации в тканях / плазме колеблется от 1: 1 в головном мозге до 25:1 в жире. Итраконазол быстро выводится из системного кровотока в течение 7-10 дней и выводится с мочой (35%) и калом (54%).

Итраконазол достигает очага инфекции в течение 24 ч после введения и может быть обнаружен в дистальной части ногтевой пластины уже через 1 месяц после начала терапии. Быстрая диффузия в дистальный отдел ногтя указывает на то, что итраконазол проникает в ногтевую пластинку через ногтевое ложе, что подтверждается двукратно более высокими уровнями препарата в подногтевом материале ногтя, чем в дистальных обрезках ногтей пациента, получавшего этот препарат в течение 1 месяца. Ранний анализ кинетики проникновения итраконазола продемонстрировал сохранение высоких уровней препарата в ногтях рук и ног после прекращения терапии.

Итраконазол сохраняется в ногтях дольше, чем флуконазол или тербинафин, и может быть обнаружен в течение 9 месяцев. Концентрации в ногтях на ногах остаются повышенными дольше, чем в ногтях на руках после прекращения терапии. Напротив, уровни итраконазола в плазме быстро снижаются, и соединение полностью выводится через 1 неделю после импульсной дозы.

Хотя первоначально итраконазол показан для лечения онихомикоза, вызванного дерматофитами, итраконазол также может быть эффективен при недерматофитных инфекциях. Данные нескольких клинических исследований подтверждают эффективность итраконазола при онихомикозе.

Итраконазол, как правило, хорошо переносится, и менее 7% пациентов, получавших лечение в дерматологии, сообщают о побочных эффектах. Наиболее распространенные побочные эффекты относятся к категории неприятных, таких как тошнота, желудочно-кишечные расстройства и головная боль. Реакции со стороны печени встречаются редко. Поскольку итраконазол ингибирует ферментативную систему цитохрома Р-450, его не следует принимать вместе с терфенадином, астемизолом, симвастатином, ловастатином, мидазоламом, триазоламом или цизапридом.

Тербинафин

Аллиламиновый противогрибковый агент тербинафин эффективен против дерматофитов и некоторых плесневых грибов, но обладает меньшей активностью при инфекциях C. albicans. Он обладает сильной липофильностью и хорошо распределяется в коже, жире и ногтях. Он прочно связывается с белками плазмы, но также обладает высоким сродством к тканям. Пероральный тербинафин хорошо всасывается, при этом всасывается от 70 до 80% принятой дозы. Максимальные уровни тербинафина достигаются в течение 2 ч. Тербинафин подвергается интенсивному метаболизму в печени, при этом выводится преимущественно (> 70%) с мочой. Максимальные уровни в плазме после однократного приема внутрь 250 или 500 мг тербинафина составляют 0,9 и 1,7-2,0 мкг / мл соответственно. Равновесные уровни достигаются через 10-14 дней лечения, а низкие уровни тербинафина в плазме могут измеряться в течение 6 недель после прекращения терапии.

Тербинафин проникает в ногтевую пластину через ногтевое ложе и матрикс ногтя, о чем свидетельствует его появление в дистальных обрезках ногтей через 7 дней после введения. Поскольку концентрации тербинафина в ногтях не увеличиваются во время лечения, вполне вероятно, что препарат проникает как через ногтевое ложе, так и через матрикс ногтя, а не путем встраивания в клетки матрикса. Терапевтические уровни тербинафина могут быть обнаружены в ногтях в течение 6 месяцев после прекращения лечения.

Показатели излечения инфекций ногтей у пациентов, получавших тербинафин, высокий (до 80%). Все результаты исследований показали статистически значимое преимущество тербинафина перед плацебо. Считается, что 12-недельный период лечения является оптимальным.

Профиль безопасности тербинафина в целом благоприятный, при этом большинство побочных эффектов классифицируются как незначительные. Клинически значимые лекарственные взаимодействия ограничены циметидином и рифампицином. Наиболее часто регистрируемые побочные реакции включают головную боль, желудочно-кишечные симптомы, нарушения печеночных тестов и сыпь. В дополнение к неприятным побочным эффектам, которые аналогичны тем, которые связаны с итраконазолом, сообщалось о других побочных эффектах тербинафина, включая холестаз, сыпь, нарушение вкуса, возможное нарушение зрения и гематологические нарушения (с низкой долей встречаемости).

Дополнения к системной терапии

Применение местных средств может быть полезным для предотвращения рецидива хронического опоясывающего лишая, который часто сопровождает онихомикоз. Одновременное применение местной терапии с новыми пероральными противогрибковыми средствами может привести к более быстрому излечению.

Паронихия, связанная с болью, противопоказания к применению системных противогрибковых средств и наличие устойчивых к лекарственным средствам патогенов – это условия, которые создают необходимость хирургического вмешательства. В таких случаях может потребоваться сочетание хирургического, системного и местного подходов.

Профилактика рецидива после лечения онихомикоза

Даже при кажущейся оптимальной диагностике и лечении каждый пятый пациент с онихомикозом не излечивается современными методами лечения. Это значительное улучшение по сравнению с предыдущими показателями излечения около 20% (с гризеофульвином). Причины 20%-ной частоты неудач включают неточный диагноз, ошибочную идентификацию возбудителя, наличие второго заболевания, такого как псориаз. В некоторых случаях медленный рост или чрезмерная толщина ногтей затрудняют лечение. Наличие высокой грибковой инокуляции и / или устойчивых к лекарствам микроорганизмов является особенно сложной задачей. Факторы, связанные с хозяином, такие как ослабленная иммунная система (обычно наблюдаемая у людей, инфицированных ВИЧ), сахарный диабет или заболевания периферических сосудов, также могут препятствовать успеху.

В дополнение к специфической медикаментозной терапии некоторым пациентам могут помочь гигиенические меры, которые могут предотвратить рецидив.

К сожалению, некоторые люди, по-видимому, имеют генетическую предрасположенность к грибковым инфекциям, и у этих людей могут возникать рецидивы, несмотря на тщательный уход и эффективную терапию. Наконец, всем пациентам следует соблюдать протокол лечения. Плохое выполнение пациентами врачебных назначений продолжает оставаться проблемой, особенно при длительных курсах лечения.

Пациентам с онихомикозом часто необходимо отказаться от старых привычек и освоить новые, более здоровые привычки для достижения оптимального терапевтического эффекта и предотвращения повторного заражения. Необходим надлежащий уход за ногтями, а также оценка важности таких факторов, как ношение свободной обуви, стрижка ногтей и прекращение ряда потенциально опасных видов поведения (хождение босиком в общественных местах, ношение открытых сандалий, ношение чужой обуви и воздействие на ноги или руки влажной среды). Противогрибковые порошки следует использовать один раз в неделю, чтобы защитить обувь от патогенов. Лица с опоясывающим лишаем подвергаются повышенному риску развития онихомикоза и могут нуждаться в специальных инструкциях, чтобы избежать его развития.

Список литературы

1. Национальная академия микологии.Общероссийская общественная организац,ия.Школа миколога .Курс-семинар «Онихомикоз».-М.:2016.
2. Корнишева В.Г. Дерматомикозы.-СПб.:2015.
3. Aly R. Ecology and epidemiology of dermatophyte infections. J Am Acad Dermatol. 1994.
4. André J, Achten G. Onychomycosis. Int J Dermatol. 1987.

Онихомикоз — видео