Грибковые паразитарные инфекции

Дрожжи и плесень в настоящее время входят в число 10 наиболее часто выделяемых патогенов у лихорадочных пациентов с ослабленной иммунной системой. Грибы — это в основном условно-патогенные микроорганизмы, которые проникают в организм только в том случае, если им позволяет это сделать сильно ослабленная естественная защита. Большинство факторов, способствующих инвазивной грибковой инфекции, неизбежны, поскольку они напрямую связаны с основными заболеваниями, а также с их лечением.

Современные агрессивные методы лечения ставят под угрозу защитные механизмы до такой степени, что даже грибы с низкой вирулентностью могут попасть в организм.

Грибковые инфекции

Большую часть времени люди живут в мирном сосуществовании с микроорганизмами, которые их окружают, и только когда система защиты повреждена или концентрация патогенов достигает исключительно высокой плотности, может возникнуть инфекция. Большинство инфекций проходят незамеченными, но иногда инфекционные агенты вызывают реакцию организма, что приводит к клинически выраженным признакам и симптомам, состоянию, известному как инфекционное заболевание.

Бактерии, вирусы, паразиты, грибы, прионы, черви, гельминты – все они являются причиной инфекционных заболеваний, из которых наиболее частыми являются те, которые вызываются обычными вирусами, и еще несколько десятилетий назад бактерии вызывали наибольший страх. Поскольку стратегии борьбы с бактериальными инфекциями у пациентов улучшились, грибы стали самыми опасными патогенами. Дрожжи и плесень в настоящее время входят в десятку наиболее часто выделяемых патогенов среди пациентов в отделениях интенсивной терапии. Примерно 7 процентов всех лихорадочных эпизодов, возникающих во время нейтропении, можно определенно отнести к инвазивным грибковым инфекциям. Кандида стала четвертым по распространенности изолятом из кровотока, обогнав многие исторически известные бактериальные патогены.

С восьмидесятых годов прошлого века наблюдался рост заболеваемости инвазивными грибковыми инфекциями у пациентов, которые не находились в терминальной стадии основного заболевания. Более того, их частота, вероятно, недооценивалась, поскольку признаки и симптомы грибкового присутствия в теле человека редко выражены характерным образом. Таким образом, многие инвазивные грибковые инфекции не обнаруживаются, пока пациент жив. Напротив, современные методы лечения могут даже способствовать росту грибков за счет негативного воздействия на остальные компоненты иммунной системы.

Микология

Грибы – это уникальные организмы (эукариоты), составляющие отдельное царство. У них есть мембрана, окружающая их ядро, клетки намного больше, чем у бактерий, а их молекулярные процессы очень похожи на процессы растений и животных. Однако, в отличие от клеток млекопитающих, грибы почти всегда обладают жесткой клеточной стенкой, состоящей из продуктов хитина, которая окружает их плазматическую мембрану. Гриб является вегетативным организмом и определенно не является растением, потому что грибы не синтезируют хлорофилл.

Это неподвижная форма жизни, и ее основная структурная единица состоит либо из цепочки цилиндрических клеток (гиф), либо из одноклеточной формы, либо из того и другого. Наиболее распространенные виды, такие как Aspergillus и Candida, встречаются повсюду на земле. Сады, игровые площадки, дома, гостиницы, больницы и даже кожа и слизистые оболочки были идентифицированы как источники грибков, вызывающих опасные для жизни инфекции.

С течением времени было описано более 70 000 видов грибов, в то время как, по оценкам, общее число их видов составляет порядка полтора миллиона. Они различаются как гигантские слоеные грибы – иногда съедобные, часто ядовитые – до плесени и дрожжей, видимых только под микроскопом. Известно, что плесень вызывает огромные экономические потери и даже нехватку продовольствия, когда она, замаскированная, к примеру, под ржавчину, заражает и уничтожает продовольственные культуры.

Грибы менее изучены по сравнению с бактериями, много неясного, эти организмы такие, какие они есть, опасные в основном для ослабленных, уязвимых пациентов после сложного медицинского вмешательства, с ослабленным иммунитетом.

Грибы, как и все живые существа, распознаются и идентифицируются на основе их формы, структуры и поведенческих свойств. Грибы, которые существуют преимущественно в форме независимых отдельных клеток, обычно называются дрожжами, а те, которые основаны на гиф-нитях, называются плесневыми грибами (т.е. гиф-грибами). Гифы и дрожжи почти всегда представляют собой микроскопические формы клеток. Комплекс гифальных нитей, гифальных ветвей и любой связанной со спороносной структурой известен как мицелий.

Вегетативный рост как дрожжей, так и гифов происходит посредством митотического, бесполого клеточного деления, обычно вырастающего из дочерней клетки из существующей грибковой клетки. Большинство грибов также способны к мейотическому, половому размножению. Спаривание может происходить не только между двумя разными штаммами грибов, но даже между разными клеточными единицами внутри гифы или между материнскими и дочерними дрожжевыми клетками. Также известны случаи партеногенеза грибов (однополое воспроизводство).

По практическим соображениям практикующим врачам нравится объединять микозы сходного происхождения под одной рубрикой. Одним из самых широких коллективных названий микозов, которые были изобретены на сегодняшний день, является феогифомикоз, который относится к любой инфекции, вызванной темно-пигментированной (дематериальной) плесенью. Его антоним, гиалогифомикоз, стал популярным для описания любой инфекции, вызванной бесцветной плесенью. Дерматомикоз относится к любому типу грибковой инфекции, поражающей кожу, в то время как термин диссеминированный микоз описывает грибковую инфекцию, которая распространяется с поражением по крайней мере двух глубоких органов и / или кожи.

Некоторым грибковым патогенам необходимо изменить форму своих клеток, чтобы обеспечить инвазию (вторжение в человеческое тело): такие диморфные патогены обычно переходят от формы плесени в их естественной среде к почкованию, круглоклеточной форме в тканях. Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis и Sporotrix schenckii являются наиболее известными представителями диморфного проявления. Другие менее распространенные грибковые патогены ведут себя аналогично, и многие грибы демонстрируют тонкие морфологические различия между формами, обнаруживаемыми в тканях, и формами, встречающимися в культурах. Coccidioides immitis превращается из формы плесени в окружающей среде в одноклеточный шарик, содержащий спорангии в инфицированной ткани.

Патофизиология грибковых инфекций

Лишь немногие из патогенных для человека грибов достаточно вирулентны (способны вызвать болезнь и даже привести к гибели), чтобы заразить здорового хозяина. Большинство из них относительно безвредны, если только они не сталкиваются с пациентом с ослабленным иммунитетом, у которого ослабленная защитная система позволяет им проникать в организм. При нормальных обстоятельствах неповрежденные эпителиальные поверхности желудочно-кишечного тракта препятствуют проникновению микроорганизмов, а мукоцилиарный барьер дыхательных путей предотвращает аспирацию грибковых клеток и спор, в то время как, напротив, мертвые или поврежденные ткани могут превратиться в питательную среду для инфекции. По этим причинам инвазивные грибковые инфекции должны быть отнесены к типичным оппортунистическим инфекциям, т.е., способным поразить только ослабленного, плохо защищенного человека.

Недавно была выдвинута гипотеза, что на восприимчивость к инвазивным грибковым инфекциям влияют генетические вариации в ключевых генах врожденного или адаптивного иммунного ответа, которые могут привести к сбою в выработке IL-10 (интерлейкин-10 – цитокин противовоспалительного действия), полиморфизму Toll-подобных рецепторов, полиморфизму гена плазминогена и т.д. Но пока серьезное повреждение одного или нескольких компонентов иммунной системы, по-видимому, является наиболее важным фактором риска.

В результате повреждения всех естественных защитных систем, связанного с терапией, у пациентов, получающих лечение, к примеру, от гематологической злокачественной опухоли, могут возникать инвазивные грибковые инфекции. Высокие дозы химиотерапевтических средств не только вызывают нейтропению (значительное снижение уровня нейтрофилов), но и наносят серьезный ущерб барьеру слизистой оболочки, что приводит к нарушению выработки слюны, секреторного IgA (класс антител — иммуноглобулины A), слизи и желудочной кислоты, нарушению всасывания, а также снижению перистальтики.

Повреждение слизистой оболочки и широкое внедрение центральных венозных катетеров разрушают покровы пациентов. Конечно, нейтропения остается решающим фактором, который предрасполагает к грибковым инфекциям, но длительное применение даже умеренных доз кортикостероидов одинаково вредно как из-за нарушения функции Т-клеток, так и из-за изменения метаболизма глюкозы. В случае совпадения этих факторов любой потенциальный патоген, проникший в поврежденную ткань, может легко проникать в организм и, впоследствии, быстро распространяться.

Недавнее исследование подчеркивает, что даже пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями, которым проводят немиелоаблативные аллогенные минитрансплантации для снижения токсичности, подвергаются высокому риску заражения инвазивной грибковой инфекцией. Цитотоксические Т-клетки, а также иммунодепрессанты, используемые для борьбы с болезнью, могут повредить как барьеры слизистой оболочки, так и клеточный иммунитет. Поэтому высокая частота инвазивных грибковых инфекций у реципиентов трансплантата костного мозга по сравнению с теми, кто получал обычную циторедуктивную химиотерапию, не является удивительным открытием.

С ростом использования мощных иммуносупрессивных аналогов пуринов, флударабина и кладибрина, а также применения антител к Т- и В-клеткам при традиционном лечении лимфоретикулярных и других гематологических злокачественных новообразований число пациентов, подверженных риску грибковых поражений, возрастет.

Кроме того, частота инвазивных оппортунистических внутрибольничных инфекций за последние десятилетия увеличилась более чем в два раза из-за достижений в цитотоксической терапии, улучшения лечения бактериальных инфекций, появления СПИДа и, прежде всего, внедрения современных, очень мощных иммуносупрессивных средств. Такое вот побочное проявление – плата за некоторые «терапевтические прорывы».

В дополнение к значительному вкладу грибковых инфекций в заболеваемость и смертность у пациентов с ослабленным иммунитетом, по некоторым оценкам, 15 процентов населения мира инфицировано поверхностными грибками-дерматофитами. Наблюдается даже увеличение частоты этого типа грибковых инфекций из-за изменений в образе жизни, таких как более интенсивное использование бассейнов и спа-салонов, а также скученность проживания отдельных слоев населения в домах престарелых, школах, интернатах, тюрьмах и т.д.

Факторы, способствующие инвазивным грибковым инфекциям

1. Подавленный клеточный иммунитет:

• вирусные инфекции, например, цитомегаловирус;
• внутривенные кортикостероиды, циклоспорин, антитимоцитеглобулин, общее узловое и общее облучение тела;
• цитотоксические препараты (циклофосфамид), антагонисты пуринов.

2. Повреждение слизистого барьера.
3. Плохая гигиена.
4. Генетическая предрасположенность.
5. Использование антибактериальных препаратов, манипуляции с микробиологической флорой пациента.
6. Увеличение возраста пациентов с сопутствующими заболеваниями.
7. Использование антагонистов Н2-рецепторов.
8. Центральные венозные линии с гипералиментацией или без нее.
9. Недавняя операция на желудочно-кишечном тракте.
10. Интенсивная терапия новорожденных – низкий срок беременности, низкий балл по шкале Апгар, продолжительность пребывания, интубация.

Практически все грибковые инфекции у человека возникают из окружающей среды при контакте с кожей, с травмой или без нее, или при вдыхании или проглатывании грибковых спор. Кандида, прототип колонизирующего грибка, который может оставаться незамеченным на поверхности тела, стал самым распространенным видом грибковых патогенов и остается очень опасным. В настоящее время кандидемия стала общепризнанной угрозой у гематологических пациентов с гранулоцитопенией, вызванной химиотерапией, особенно у пациентов с сопутствующим тяжелым повреждением слизистой оболочки и при использовании устройств венозного доступа.

Виды Candida являются нормальной частью микрофлоры ротоглотки и кишечника, что объясняет, почему изменения в равновесии между местными организмами при использовании антибактериальных препаратов широкого спектра действия могут привести к чрезмерному росту видов Candida. Все чаще признается тот факт, что кишечник является основным источником диссеминированного кандидоза. Колонизация желудочно-кишечного тракта признана наиболее важным фактором риска кандидемии, возможно, за исключением инфекций, вызванных кандидозным парапсилозом, микроорганизмом, который обычно встречается на коже и был идентифицирован как одна из ведущих причин грибковых инфекций, связанных с венозным катетером.

Кандидемия, как правило, развивается довольно рано во время курса лечения, и только 10 процентов инфекций возникают за пределами больницы. Частота катетер-ассоциированной фунгемии (присутствие грибков, дрожжей в крови) варьируется от 1 до 16 процентов и зависит от наличия признанных факторов риска.

В то время, как заболеваемость кандидозными инфекциями снизилась с конца 1970-х годов, наблюдался рост заболеваемости аспергиллезом легких. Виды Aspergillus, в частности Aspergillus fumigatus, несомненно, являются известными смертельными грибковыми патогенами. Виды Aspergillus являются воздушно-капельными патогенами, которые проходят через нос, могут проникать в околоносовые пазухи и в конечном итоге попадают в нижние отделы дыхательной системы, которые представляют собой основной порт для входа.

Неизбежные факторы риска, такие как применение высоких доз кортикостероидов и повторяющаяся длительная нейтропения, объясняют увеличение частоты легочного аспергиллеза, а также бимодальную кривую распределения времени развития инвазивного аспергиллеза, к примеру, среди реципиентов аллогенных трансплантатов стволовых клеток. Примерно в 40% случаев аспергиллез проявится в течение нескольких недель после трансплантации, т.е. перед приживлением. Второй пик заболеваемости приходится на 100 дней или более, когда типичная реакция «трансплантат против хозяина» требует применения высоких доз кортикостероидов, а лечение ганцикловиром реактивации цитомегаловируса вновь вызывает нейтропению. После приживления костного мозга и заживления слизистой оболочки частота грибковых инфекций соответственно уменьшается до полного восстановления клеточно-опосредованного иммунитета. Это может потребовать довольно много времени, особенно в случае хронического заболевания «трансплантат против хозяина».

За последние десятилетия произошли очевидные изменения в патогенах. Более агрессивные методы лечения могут поставить под угрозу защитные механизмы до такой степени, что даже грибы с низкой внутренней вирулентностью попадают в организм и вызывают серьезное заболевание. Организмы, которые ранее считались безвредными комменсалами, были привлечены к ответственности за серьезное инвазивное грибковое заболевание.

Плесневые грибки, не относящиеся к Aspergillus, такие как зигомицеты, могут вызывать клиническую картину, неотличимую от Aspergillus. Фузариоз, почвенный гриб, может проникать в организм через дыхательную систему или через тяжелый онихомикоз (глубокое поражение ногтя). А также с устройствами венозного доступа.

Scedosporium, еще один новый патоген, все чаще выделяется у пациентов с устойчивым нарушением клеточного иммунитета в сочетании с длительной гранулоцитопенией. В 1984 году 80 процентов кандидозных инфекций кровотока были вызваныCandida albicans, в то время как в 1990-х годах виды, не являющиеся albicans, стали причиной по меньшей мере половины этих инфекций у пациентов, получавших лечение от гематологических злокачественных новообразований. Как снижение числа кандидозных инфекций, так и переход к штаммам, не относящимся к Candida albicans, предположительно связаны с использованием флуконазола для профилактики. Очевидно, что подавление преобладающей и вирулентной субпопуляции Candida albicans создало пространство для менее восприимчивых организмов.

Заболевания, вызванные инвазивными грибковыми инфекциями

Полный список всех грибов, которые были признаны оппортунистическими патогенами человека, может значительно превышать 400 видов, даже если список ограничен исключительно теми видами, для которых имеются доказательства заражения. Многие из перечисленных видов встречались бы клинически очень редко – часто только один или два раза, так что менее 100 видов грибов приближаются к статусу обычных патогенов человека. Характеристики всех инвазивных микозов, о которых сообщалось в литературе за последние 25 лет, обобщены в таблице 1.

Инвазивные грибковые инфекции можно разделить на две отдельные группы: эндемические или диморфные микозы, вызываемые настоящими патогенными грибами, по сравнению с условно-патогенными плесневыми и дрожжевыми инфекциями, которые являются сапрофитами, способные поражать только хозяина с ослабленным иммунитетом. Гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, бластомикоз и паракокцидиоидомикоз называются эндемическими микозами, потому что раньше они были географически ограничены определенными регионами на американском континенте. Аналогичным образом, Penicillium marneffei обычно наблюдался в Юго-Восточной Азии. Однако в результате увеличения активности перемещения населения всех континентов, эти инфекции теперь могут возникнуть где угодно. Кандидоз и аспергиллез являются наиболее распространенными заболеваниями, вызываемыми условно-патогенными грибами.

таблица 1.

Инвазивные грибковые инфекции: патогены и характеристики заболевания.

УСЛОВНО-ПАТОГЕННЫЕ МИКРООРГАНИЗМЫ                                                                                

Тип заболевания	Возбудитель	Клинические признаки и симптомы
Кандидоз	Candida spp	Острые диссеминированные: лихорадка, озноб, полимиалгия, полиартралгия, нежные розоватые поражения кожи, экссудаты сетчатки. Хронические: жалобы на пораженный орган.
Аспергиллез	Aspergillus spp	Непрекращающаяся лихорадка и легочные инфильтраты во время антибиотикотерапии. Боль в груди, плевральный выпот, кровохарканье. Клинический и рентгенологический синусит.
Криптококкоз	Cryptococcus neoformans	Симптомы, похожие на грипп, поражения кожи, головная боль без менингизма.
Зигомикоз	Rhizopus spp Absidia spp Mucor spp	Как и аспергиллез, более откровенная носорогомозговая форма с серозно-кровянистыми выделениями из носа.
Прочее	Malassezia furfur Trichosporon spp Fusarium spp Pseudallescheria boydii Scedosporium spp Alternaria spp	Часто связанные с катетером, пневмония. Поражения кожи и легких. Часто положительные культуры крови. Поражения кожи, сильная миалгия. Образование абсцесса с симптомами, зависящими от пораженного органа. Например, аспергиллез, раневые инфекции.

Инвазивные кандидозные инфекции чаще всего возникают из эндогенных «резервуаров» у пациентов со сниженной защитой организма, но экзогенные инфекции у госпитализированных пациентов часто передаются через руки медицинских работников. Глубоко укоренившиеся инвазивные инфекции, как правило, встречаются в основном в двух разных группах пациентов: у пациентов с гранулоцитопенией и злокачественными новообразованиями гематологического характера и, альтернативно, у пациентов интенсивной терапии после множественных операций на брюшной полости, почечной недостаточностью и лечением антибиотиками широкого спектра действия с задействованием центральных венозных путей.

Обследование и диагностика

Кандида культивируется из нестерильных участков тела. Вторичные инфекции кровотока, которые развиваются из других инфекционных очагов, таких как раны, приводят к гораздо более высокой смертности, чем первичные инфекции, связанные с катетером. У некоторых пациентов наблюдается:

• внезапное повышение температуры;
• тахикардия;
• тахипноэ, иногда сопровождающиеся ознобом и гипотензией во время лечения антибактериальными препаратами широкого спектра действия.

Дополнительные клинические признаки, которые должны привести к подозрению на кандидозную инфекцию, включают необъяснимую:

• полимиалгию;
• полиатралгию;
• азотемию.

Примерно у 10 процентов пациентов с острым диссеминированным кандидозом на любом участке тела могут возникать характерные розовато-фиолетовые, нежные подкожные узелки. Образцы биопсии должны быть культивированы и, кроме того, подвергнуты тщательному гистологическому скринингу на нескольких уровнях в попытке установить окончательный диагноз.

Клинические симптомы кандидозного офтальмита редко возникают у пациентов с нейтропенией, поскольку поражения и жалобы являются результатом воспалительной реакции гранулоцитов. У других пациентов наблюдается скрытое начало кандидемии, в некоторых случаях из-за одновременного приема кортикостероидов, которые подавляют лихорадку. Вначале они чувствуют себя относительно хорошо, пока инфекция не прогрессирует и не становится очевидной недостаточность органов.

Характерные проявления патологии

Диссеминированный кандидоз может имитировать инфекцию одного органа, но в большинстве случаев поражается несколько органов. Первичная кандидозная пневмония рассматривается как исключение, в то время как частота поражения легких при диссеминированной инфекции может достигать 50 процентов. Относительная смертность от кандидемии колеблется от примерно 40 процентов у пациентов только с кандидемией до более 90 процентов у тех, у кого острая инвазия тканей с фунгемией или без нее. Многие пациенты умирают в течение первых 48 часов после установления диагноза.

По-видимому, не существует существенной разницы в исходе между тяжелобольными пациентами с нейтропенией и пациентами без нейтропении. Однако в категории пациентов, которые лечились от злокачественной опухоли, возвращение гранулоцитов является важным прогностическим признаком.

Наиболее распространенным начальным проявлением инвазивного аспергиллеза является непрекращающаяся лихорадка, сопровождающаяся развитием инфильтратов в легких, несмотря на антибактериальное лечение широкого спектра действия, обычно после второй недели вызванной химиотерапией нейтропении или высоких доз кортикостероидов. Примерно в 90 процентах случаев легкие являются входными воротами, а остальные случаи приходятся на носовые пазухи и кожу.

Клиницисты должны подозревать диагноз у пациента с плевритной болью, кровохарканьем, локальным свистящим дыханием и трением или рентгенографическими признаками плеврального выпота или локализованных легочных инфильтратов.

Симптомы вызваны грибковой инвазией, вызывающей обширный некроз и закупорку мелких кровеносных сосудов, и напоминают симптомы инфаркта легкого. Отчетливый ореол низкого затухания, окружающий очаги поражения, и так называемый знак воздушного полумесяца на рентгенограмме грудной клетки или компьютерной томографии, обычно считаются характерными для аспергиллеза.

Большинство случаев инвазивного аспергиллеза лечат на основании предположительного диагноза, поскольку инвазивные диагностические процедуры либо недоступны, ненадежны, либо им препятствует сопутствующая тромбоцитопения. Для практических целей общепринято, что выделение видов Aspergillus из клинических образцов, таких как бронхиальные смывы у пациента с нейтропенией, означает либо инвазивную инфекцию, либо высокий риск развития инвазивного заболевания в ближайшее время.

Следует подчеркнуть, что важно, чтобы даже после начала системной противогрибковой терапии точный диагноз еще не был установлен, и чтобы инфекции, вызванные другими патогенами, такими как Actinomyces, микобактерии, нокардии и другие редкие грибы, были максимально исключены. Сомнительный диагноз будет поддерживать неуверенность среди лечащих врачей в отношении оптимальной терапевтической стратегии, особенно если пациент не реагирует оптимально или возникают серьезные побочные эффекты. Окончательный диагноз также будет иметь существенное прогностическое значение, а также последствия для долгосрочного лечения.

В то время как частота ответа пациентов с сохраняющейся необъяснимой лихорадкой на системно активные противогрибковые препараты составляет около 80 процентов, если нейтропения проходит, успешный исход документированной инвазивной грибковой инфекции может, даже при оптимальных обстоятельствах, не превышать 20 процентов. На этот показатель в значительной степени влияет состояние основного заболевания и возможное выздоровление пациента, гранулоциты и клеточный иммунитет.

Список литературы:

1. Odds FC. The fungal kingdom: essentials of mycology. In: Kibbler CC, Mackenzie WR, Odds FC, editors. Principles and Practice of Clinical Mycology. John Wiley & Sons; Chicester, England: 1996.
2. Carvalho A, Pasqualotto AC, Pitzurra L, Romani L, Denning DW, Rodrigues F. Polymorphisms in toll-like receptor genes and susceptibility to pulmonary aspergillosis. J Infect Dis. 2008;197:618–21. doi: 10.1086/526500.
3. Hagen EA, Stern H, Porter D, et al. High rate of invasive fungal infections following nonmyeloablative allogeneic transplantation. Clin Infect Dis. 2003;36:9–15. doi: 10.1086/344906.
4. Meersseman W, Lagrou K, Maertens J, Van Wijngaerden E. Invasive aspergillosis in the intensive care unit. Clin Infect Dis. 2007;45:205–216. doi: 10.1086/518852.
5. Blijlevens NMA, Donnelly JP, De Pauw BE. Нарушение функции кишечника как фактор риска инвазивного кандидоза у пациентов с нейтропенией. Брит Джей Гематол. 2002;117:259-264. doi: 10.1046/j.1365-2141.2002.03394.x.
6. Фридкин СК. Меняющееся лицо грибковых инфекций в медицинских учреждениях. Клинический инфекционный дис. 2005;41:1455–1460. doi: 10.1086/497138.