Диабетическая полинейропатия

Термин «периферическая невропатия» (ПН) включает в себя большой спектр заболеваний, которые могут приводить к нарушению работы периферической нервной системы. Среди самых распространённых симптомов ПН выделяют онемение и жжение или покалывания в конечностях пациента. Выделяется большое количество видов периферической невропатии, и диабетическая полинейропатия (диабетическая периферическая невропатия) – самый распространённый из них, способный привести к серьёзным осложнениям. На данный момент точный патогенез заболевания неизвестен. Предполагается, что в развитии заболевания участвует совокупность факторов – генетическая предрасположенность, образ жизни, механическая компрессия, и т.п. Ранняя диагностика ПН поможет избежать такие осложнения, как повреждение конечностей, местные или системные инфекции, и смерть.

Распространённость диабетической полинейропатии

На момент диагностирования у пациентов сахарного диабета, ПН обнаруживается только в 10-20% случаев. Однако, со временем ПН проявляется у достаточно большой части пациентов с диабетом. Сообщается, что примерно через 5 лет ПН возникает ещё у 26% пациентов, а через 10 лет – у 41%. Исходя из других исследований известно, что у 50% — 66% пациентов с сахарным диабетом разовьётся периферическая нейропатия, рано или поздно. При этом, примерно у половины пациентов с ПН будут наблюдаться ассиметричные сенсорные изменения. Лишний вес и генетическая предрасположенность сильно повышают риск развития диабета (лишний вес может приводить к развитию сахарного диабета 2го типа). Через 5 лет риск смерти пациента с диабетической язвой стопы повышается в 2,5 раза по сравнению с диабетиком без язвы стопы. Частота обращений в неотложную помощь по поводу диабетической язвы стопы и сопутствующих инфекций превышает частоту обращений с сердечной недостаточностью и большинством форм рака.

Диабетическая полинейропатия причины

На текущий момент точная причина патогенеза ПН неизвестна, однако существует несколько теорий, объясняющих это явление, и рассматривающих как аутоиммунные пути патогенеза, так и метаболические, и нервно-сосудистые. При гипергликемии, наблюдаемой при диабете, происходит повреждение мелких кровеносных сосудов, что снижает поступление в ткани кислорода и питательных веществ. Из-за этого сначала повреждаются дистальные сенсорные и вегетативные нервные волокна, а затем и происходит нарушение проводимости сенсорных сигналов, исходящих от конечностей. Происходит это из-за прогрессирования повреждений в проксимальном направлении (от конечности к мозгу). Таким образом, если данные нарушения вовремя не диагностируются, и пациент не проводит должный профилактический уход за ногами, у него повышается риск развития повреждений и инфекций из-за потери чувствительности ног.

Патофизиология диабетической полинейропатии

Диабетическая нейропатия — это уникальное нейродегенеративное заболевание периферической нервной системы, которое преимущественно поражает сенсорные аксоны, вегетативные аксоны и позже, в меньшей степени, моторные аксоны. Вопрос о том, как сахарный диабет воздействует на сенсорные нейроны, остается дискуссионным. Прогрессирующая диабетическая невропатия включает ретракцию и отмирание терминальных сенсорных аксонов на периферии с относительным сохранением перикариона (клеточных тел). Характер поражения ‘чулок и перчаток’ отражает повреждение сначала самых длинных сенсорных аксонов, например, потеря эпидермальных аксонов дистальных отделов конечностей предшествует потере более проксимальных конечностей.

Экспериментальные данные подтверждают идею о том, что диабет поражает весь нейрон, от перикариона до терминаля аксона. Однако обсуждается вопрос о том, нацелено ли повреждение в первую очередь на периферические аксоны и связанные с ними шванновские клетки или на перикарион нейронов, которые находятся в ганглиях спинного корешка и поддерживают аксоны.

Хотя диабетическая нейропатия не считается в первую очередь демиелинизирующей нейропатией, клетки Шванна являются мишенью хронической гипергликемии, и более тяжелые случаи диабетической нейропатии у пациентов включают признаки демиелинизации. Учитывая тесную взаимосвязь между аксонами и шванновскими клетками, повреждение шванновских клеток может привести к нескольким изменениям в аксоне. Например, клетки Шванна играют фундаментальную роль в регулировании цитоскелетных свойств аксонов, включая положение белков в узлах Ранвье.

Гипергликемия и гиперлипидемия

Информация о том, как периферическая нервная система использует субстраты для получения энергии, особенно при диабете, необходима для понимания патогенеза диабетической невропатии. В шванновских клетках, нейронах и аксонах ганглиев корешков спинного мозга как глюкоза, так и жирные кислоты продуцируют NADH и FADH2 посредством гликолиза и цикла трикарбоновых кислот (глюкоза) и β-окисления (жирные кислоты). Когда длинноцепочечные жирные кислоты транспортируются в клетки Шванна для прохождения β-окисления, каждый цикл β-окисления образует одну молекулу ацетил-КоА, которая транспортируется в цикл трикарбоновых кислот для образования NADH и FADH2. Однако во время перегрузки субстратом, например, при диабете, транспортная система становится насыщенной, и молекулы ацетил-КоА превращаются в ацилкарнитины. Накопление ацилкарнитинов токсично как для клеток Шванна, так и для нейронов ганглиев корешков спинного мозга, усугубляя продолжающееся повреждение нервной системы при диабетической невропатии. Накопленные ацилкарнитины высвобождаются из шванновских клеток и могут вызывать дегенерацию аксонов, которая, как предполагается, связана с митохондриальной дисфункцией и неадаптивной комплексной реакцией на стресс в шванновских клетках.

NADH и FADH 2 перемещаются в митохондриях для получения АТФ путем окислительного фосфорилирования. Побочным продуктом окислительного фосфорилирования является образование низких уровней активных форм кислорода (АФК), которые легко нейтрализуются врожденными клеточными антиоксидантами, такими как супероксиддисмутаза, глутатион и каталаза. Однако при избыточной нагрузке субстратом, например, при диабете, происходит сбой окислительного фосфорилирования, что приводит к потере выработки АТФ и повышению уровня АФК, что впоследствии приводит к митохондриальной недостаточности и метаболическому и окислительному повреждению шванновских клеток и нейронов. Дисфункциональные митохондрии вырабатывают недостаточно энергии и теряют способность нормально транспортироваться в аксонах, что еще больше способствует разрушению аксонов и их повреждению.

Повышенный уровень глюкозы приводит к гликированию многочисленных структурных и функциональных белков с образованием конечных продуктов гликирования (КПГ). КПГ приводят к изменению или потере функции белка, и, взаимодействуют с КПГ-специфическим рецептором (RAGE), изменяя экспрессию генов и внутриклеточную передачу сигналов и способствуя высвобождению провоспалительных молекул и свободных радикалов. Параллельно, избыточные свободные жирные кислоты, катаболизируемые β-окислением в ответ на гиперлипидемию, могут повреждать периферическую нервную систему, особенно шванновские клетки, через генерацию АФК и системное и местное воспаление через активацию макрофагов с последующей продукцией цитокинов и хемокинов.

Другие липиды отрицательно влияют на периферическую нервную систему при диабетической невропатии. Окисление холестерина до оксистеролов в нейронах опосредует повреждение тканей.

Вклад микрососудов

Хотя многие исследования не отмечают изменений в кровотоке, связанных с развитием диабетической невропатии, дефицит кровоснабжения периферических нервов считается возможным дополнительным патологическим механизмом диабетической невропатии. Дисфункция микроциркуляции тесно связана с дисфункцией периферических нервов. У пациентов с диабетом наблюдается увеличение плотности эндоневриальных капилляров по сравнению со здоровыми людьми, что позволяет предположить, что плотность капилляров может быть реакцией на ишемию нерва, вызванную диабетом. В кровеносных сосудах развивается утолщение их базальной мембраны. Также сообщалось, что диабет снижает медиаторы образования кровеносных сосудов, включая фактор роста эндотелия сосудов, фактор роста нервов (ФРН) и ангиопоэтины. В совокупности эти результаты свидетельствуют о том, что решение микрососудистых проблем при диабете следует рассматривать как дополнительную терапию.

Нарушение передачи сигналов инсулина

Есть общепризнанное структурное сходство между ФРН и инсулином, в связи с чем появились доказательства прямого действия инсулина на нейроны. Одна из первых работ по этой теме продемонстрировала, что инсулин действует как фактор роста для культивируемых сенсорных нейронов взрослого человека, что приводит к увеличению роста аксонов. Последующие исследования продемонстрировали экспрессию рецепторов инсулина сенсорными нейронами в ганглиях спинных корешков и аксонах, особенно в перехватах Ранвье. Инсулин, вводимый вблизи нервов или под кожу, где он получает доступ к кожным аксонам, также устраняет нарушения диабета в исследованиях на экспериментальных животных моделях.

Несмотря на эти данные, коррекция гипергликемии с помощью инсулина мало влияет на диабетическую нейропатию у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2), у которых расстройство сильнее коррелирует с компонентами метаболического синдрома. Напротив, нормогликемия, достигаемая при лечении инсулином, обеспечивает существенный терапевтический эффект для пациентов с диабетом 1 типа и диабетической невропатией. Эта загадка может быть частично связана с развитием резистентности к инсулину в нейронах у пациентов с СД2, что мало чем отличается от резистентности, развившейся в жировой и мышечной ткани.

Механизмы болевых ощущений

Невропатическая боль определяется как боль, вызванная поражением или заболеванием соматосенсорной нервной системы. Примерно у 30-50% пациентов с диабетической невропатией развивается невропатическая боль, которая чаще всего принимает форму спонтанной (то есть независимой от стимула) жгучей боли в ногах. Пациенты могут также сообщать о других положительных сенсорных симптомах, таких как аллодиния (когда обычно безвредный стимул вызывает боль) и парестезии (жжение, озноб, онемение, и т.п. ощущения без видимой физической причины (раздражителя)). Эти положительные сенсорные симптомы часто сопровождаются потерей чувствительности, и пациенты часто отмечают парадокс, заключающийся в том, что их ноги постоянно болят, но при этом нечувствительны к прикосновению. Почему только у некоторых пациентов с диабетической невропатией развивается невропатическая боль, тогда как у других этого не происходит, остается неясным, хотя это, вероятно, отражает сложное взаимодействие факторов уязвимости, включая генетические факторы, соматосенсорные схемы и психологические факторы перед лицом стрессоров, таких как метаболическая дисфункция при диабете и тяжесть невропатии.

Факторы риска болезненной диабетической невропатии

В соответствии с факторами риска многих невропатических болевых расстройств, женский пол является фактором риска развития болезненной диабетической невропатии. Кроме того, хотя невропатическая боль может наблюдаться при любой степени тяжести невропатии, постоянно сообщается о более высокой распространенности боли у пациентов с более тяжелой невропатией, что определялось клиническими оценочными шкалами и потерей чувствительности при количественном сенсорном тестировании. Несколько метаболических факторов связаны с болезненной диабетической нейропатией по сравнению с безболезненной диабетической нейропатией, включая плохой гликемический контроль, нарушение работы почек и высокий индекс массы тела. Эти факторы могут быть связаны с прогрессированием невропатии, но некоторые могут быть связаны с повышенной возбудимостью сенсорных нейронов и развитием боли.

Повышенная возбудимость сенсорных нейронов

Поврежденные сенсорные нейроны, такие как при диабетической невропатии, развивают гипервозбудимость и могут генерировать потенциалы действия в отсутствие стимула (спонтанная активность) и развивать измененную функцию стимул–ответ. Эта отклоняющаяся от нормы активность имеет решающее значение для поддержания невропатической боли, даже у пациентов с длительной болью. В одном исследовании целенаправленная блокада местной анестезией нервов, иннервирующих нижнюю конечность, у пациентов с невропатической болью в ногах привела к исчезновению продолжающейся боли и вызвала боль на время блокады нерва. Это открытие предполагает, что первичная афферентная гипервозбудимость является критическим патофизиологическим фактором боли. Также, генетические варианты в ионных каналах, а также изменения в их экспрессии, трафике и посттрансляционных модификациях были вовлечены в патогенез невропатической боли.

Симптомы диабетической полинейропатии

Метаболические нарушения представляют собой наиболее распространенную клиническую категорию этиологии, вызывающую боль в конечностях из-за сопутствующих заболеваний ПН.

Существует несколько причин ПН, но сахарный диабет (СД) является наиболее распространенной из них. Другие основные этиологии, которые стоит учитывать:

• Расстройство, связанное с употреблением алкоголя
• Дефицит питательных веществ (например, витамина В12)
• Синдром Гийена-Барре
• Передозировка
• Наследственные или генетические заболевания (например, болезнь Шарко-Мари-Тута, амилоидоз, порфирия)
• Инфекция
• Воспалительные состояния
• Злокачественная опухоль

Факторы риска развития ПН:

• Пожилой возраст
• Гипертония
• Курение
• Дислипидемия
• Плохой контроль уровня глюкозы
• Длительный диабет
• Чрезмерное употребление алкоголя

Для диабетической полинейроптии характерны такие симптомы как жжение, онемение или покалывания в ногах, которые, как правило, усиливаются ночью. Пациенты с педальными парестезиями и дизестезией часто описывают неспецифический набор симптомов, приводящих к затруднениям при передвижении и других основных повседневных действиях. Характерная полиневропатия и дистальная сенсорная периферическая невропатия присутствуют примерно у 80% пациентов с СД.

Клиническими проявлениями диабетической невропатии являются потеря чувствительности к уколу, температуре (в основном холоду), вибрации и проприоцепции.

Вегетативные симптомы

Вегетативная невропатия также очень распространена при диабете и может поражать желудочно-кишечные, сердечно-сосудистые и мочеполовые органы. При этом состоянии наблюдаются такие симптомы:

• Со стороны ЖКТ: дискомфорт в животе, дисфагия, тошнота, недержание кала, запор, диарея.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: гипотония, синусовая тахикардия, переменная частота сердечных сокращений, обморок.
• Мочевой пузырь: слабый поток мочи, напряжение до опорожнения, неполное опорожнение мочевого пузыря.
• Кожа: непереносимость тепла, обильное потоотделение.
• Нервная система: радикулопатия, пояснично-крестцовая и шейная невропатия.

Диагностика диабетической полинейропатии

При наличии тяжелых или быстро прогрессирующих симптомов или двигательных нарушений   рекомендуется провести электромиографию и/или исследование нервной проводимости. Незначительные симптомы могут не нуждаться в лабораторном исследовании. Измерение плотности внутриэпидермальных нервных волокон с помощью биопсии кожи может быть применено у пациентов с идиопатическими случаями. Можно оценить количество и морфологию аксонов в эпидермисе, а плотность внутриэпидермальных нервных волокон сравнивается с нормальными значениями, зависящими от возраста.

Диабетическая полинейропатия лечение

У многих пациентов с невропатией наблюдаются симптомы онемения от легкой до умеренной степени выраженности, но при этом сохраняется защитное ощущение в ногах. Им может понадобиться только просвещение относительно причины онемения. Важно периодическое наблюдение. При улучшении гликемического контроля парестезии и дизестезии могут уменьшиться в течение одного года. После исключения заболевания периферических артерий и радикулопатии болезненные симптомы, которые нарушают сон или повседневную деятельность, можно лечить с помощью медикаментов, назначаемых лечащим врачом.

Некоторым пациентам может быть полезно употребление витаминов, особенно цинка.

Ортостатическую гипотензию можно купировать повышенным потреблением соли и жидкости, а также использованием компрессионных чулок.

• Все инфицированные язвы диабетической стопы требуют обработки или в тяжёлых случях – ампутации.
• В некоторых случаях может помочь пересадка поджелудочной железы, что стабилизирует вегетативную систему.
• Физиотерапия является обязательной для всех пациентов с ПН, особенно для тех, у кого наблюдаются мышечные боли и слабость.

Важно отметить, что любое лечение назначается только лечащим врачом в специальном медицинском учреждении.

Диабетическая полинейропатия последствия

Если плохо лечить или не лечить диабет вовсе, то у таких людей резко возрастает шанс появления осложнений, связанных с диабетической полинейропатией, по сравнению с теми, кто проходит курс терапии.  ПН часто приводит к повреждению кожи, инфекциям, изъязвлению и, в конечном итоге, к ампутации. По статистике, у большинства пациентов с ПН происходит ухудшение качества жизни.

Возможные осложнения диабетической полинейропатии:

• Ампутация пальцев ног, стопы или ноги
• Инфекции стопы
• Диарея, неспособность к размножению, обезвоживание
• Постоянные боли

Диабетическая полинейропатия нижних конечностей

Нижние конечности особенно подвержены повторяющимся осложнениям полиневропатии, вызванным микротравмами. Существует повышенная склонность к развитию не только рецидивирующих невропатических язв, но и нейроартропатии Шарко и, в меньшей степени, двигательной невропатии. Кроме того, с возрастом у пациентов ногти становятся дистрофичными, а из-за снижения чувствительности к защите возрастает риск подногтевых язв, гангрены и остеомиелита. Поэтому пациентам с диабетической полинейропатией необходимы периодические целенаправленные обследования. Профессиональный уход за ногами, наряду с лечебной обувью и стельками, помогают снизить частоту ампутаций нижних конечностей у пациентов с сахарным диабетом.

Заключение

Диабетическая невропатия поражает многие системы органов и лучше всего лечится только межпрофессиональной командой. Поскольку от этого расстройства нет лекарства, ключом является профилактика. Все люди с диабетом должны проконсультироваться с диетологом и должны быть осведомлены о том, какие продукты они должны есть, а чего следует избегать. Диета должна быть реалистичной и ориентированной на снижение уровня глюкозы в крови. Пациенты также должны пройти программу реабилитации или некоторые физические упражнения. Потеря веса не только облегчает контроль уровня сахара в крови, но и снижает кровяное давление и уровень липидов. Консультация ортопеда жизненно важна, поскольку необходима защита стоп. Кроме того, все люди с диабетом должны быть проинформированы о том, как избежать травм и пройти любую инвазивную процедуру на ногах без предварительного разрешения эндокринолога. Кроме того, пациентам с диабетической полинейропатией следует избегать слишком холодных или высоких температур.

Специализированная медсестра-диабетик должна информировать пациента обо всех аспектах диабета и важности эугликемии. Пациентам следует научиться контролировать уровень глюкозы в крови и пользоваться портативными глюкометрами. Также рекомендуется проконсультироваться с фармацевтом, который сможет рассказать о лекарствах, их преимуществах и побочных эффектах.

Приём диабетических лекарств имеет жизненно важное значение. Наконец, пациенты, у которых развивается невропатия, также склонны к нефропатии и ретинопатии — следовательно, всех людей с диабетом следует направлять к нефрологу и офтальмологу.

В целом, пациенты с сахарным диабетом, которые не поддаются лечению или недостаточно лечатся, обычно имеют тенденцию к худшему исходу по сравнению с пациентами, которые проходят лечение. Невропатия часто приводит к разрушению кожи, образованию язв и, в конечном итоге, к инфекции. Ампутация пальцев ног и конечностей не редкость. Однако фактическое лечение диабетической невропатии не является совершенным, и часто большинство методов лечения не работают. Полное избавление от симптомов невропатии встречается редко. В целом, показатели смертности самые высокие у пациентов с СД с автономной невропатией, особенно у тех, у кого есть сердечная дисфункция. Общий уровень смертности составляет от 15% до 30% в течение десяти лет.

Список литературы:

1. Bodman, Myron A. and Matthew Varacallo. “Peripheral Diabetic Neuropathy.” StatPearls, StatPearls Publishing, 1 May 2022.
2. Feldman EL, Callaghan BC, Pop-Busui R, Zochodne DW, Wright DE, Bennett DL, Bril V, Russell JW, Viswanathan V. Diabetic neuropathy. Nat Rev Dis Primers. 2019 Jun 13;5(1):42. doi: 10.1038/s41572-019-0097-9. PMID: 31197183; PMCID: PMC7096070.
3. Tabish SA. Is Diabetes Becoming the Biggest Epidemic of the Twenty-first Century? Int J Health Sci (Qassim). 2007 Jul;1(2):V-VIII. PMID: 21475425; PMCID: PMC3068646.
4. Wang L, Gao P, Zhang M, Huang Z, Zhang D, Deng Q, Li Y, Zhao Z, Qin X, Jin D, Zhou M, Tang X, Hu Y, Wang L. Prevalence and Ethnic Pattern of Diabetes and Prediabetes in China in 2013. JAMA. 2017 Jun 27;317(24):2515-2523. doi: 10.1001/jama.2017.7596. PMID: 28655017; PMCID: PMC5815077.

Диабетическая полинейропатия — видео