Взаимодействия мозга и тела: Влияние циркадных ритмов на здоровье

Как мозг взаимодействует с телом, и каковы последствия, которые эти взаимодействия имеют? Многие процессы в организме человека, включая функции мозга, регулируются в течение 24—часового цикла, и существует сильная связь между нарушенными циркадными ритмами (например, циклами сна—бодрствования) и нарушениями ЦНС. Такие расстройства мозга, как аутизм, депрессия и болезнь Паркинсона, обычно развиваются на определенных этапах жизни, и циркадные ритмы важны на каждом этапе жизни для регуляции процессов, которые могут влиять на развитие этих расстройств.

Влияние циркадных ритмов на здоровье на протяжении всей жизни

Циркадные ритмы – это почти 24-часовые колебания, обнаруживаемые практически во всех физиологических процессах в человеческом мозге и теле. Супрахиазматическое ядро (SCN) в гипоталамусе служит главным кардиостимулятором, который задает «ритм ритмов», регулируя активность нейронов, температуру тела и гормональные сигналы.

Циркадные ритмы определяются как генетическими, так и экологическими факторами. У большинства людей ритмы сна–бодрствования и активности, которые при отсутствии сигналов окружающей среды немного превышают 24 часа, но на продолжительность этого периода могут влиять варианты циркадных генов. Факторы окружающей среды, такие как воздействие света, социальные сигналы, время приема пищи и график работы, также влияют на период, фазу и амплитуду этих ритмов.

Циркадные ритмы возникают в раннем детстве, но претерпевают различные изменения в течение жизни и с возрастом. В целом, время начала сна и пробуждения, другие биологические ритмы (например, колебания уровня мелатонина) наступают раньше по сравнению со взрослыми в раннем детстве и сдвигаются позже, в подростковом возрасте. У пожилых людей ритмы часто возвращаются к значительному более раннему состоянию, и этот сдвиг может сопровождаться ослаблением циркадных ритмов.

Как циркадные ритмы координируются централизованно в мозге супрахиазматическим ядром (SCN):

«Циркадные ритмы координируются в центре мозга супрахиазматическим ядром (SCN), которое получает световой поток непосредственно от ганглиозных клеток сетчатки глаза. Когда глаз воспринимает свет, особенно синий спектр света, специальные фоторецепторы передают этот сигнал в мозг. SCN можно сравнить с «дирижером оркестра» периферических ритмов по всему мозгу и телу.

Каждая клетка в организме имеет циркадные гены, но SCN координирует эти ритмы различными способами. Например, SCN контролирует выделение таких гормонов, как мелатонин (в ночное время), способствующий сну, и кортизол, гормон, выделяемый утром, который способствует бодрствованию.

Помимо воздействия света, на биологические часы могут влиять и другие факторы окружающей среды. SCN также координирует ритмы температуры тела, которые синхронизируют метаболические часы во всех других органах тела, которые могут отличаться от циркадных часов в мозге другими факторами, такими как, например, время приема пищи».

Представлено Colleen McClung на семинаре «Здоровье мозга на протяжении всей жизни» 24 сентября 2019 года. (Колин Маккланг – профессор психиатрии, клинических и трансляционных наук в Университете Питтсбурга).

Профессор объясняет, что: «…в течение 24-часового дня циркадные ритмы играют важную роль во всех процессах в организме, включая координацию, бдительность, время реакции, сердечно-сосудистую активность, температуру тела и сон. Симптомы и процессы заболевания также, по-видимому, имеют циркадные ритмы, которые вращаются вокруг 24-часового цикла. Например, сердечные приступы чаще встречаются по утрам, в то время как симптомы синдрома беспокойных ног обычно возникают вечером, приступы подагры возникают в основном в середине ночи, тогда как язвы желудка, как правило, возникают в середине дня». Colleen McClung.

Эволюция циркадных ритмов на протяжении жизни

Циркадные ритмы развиваются и меняются на протяжении всей жизни человека. Они формируются изначально на самых ранних стадиях развития. В начале жизни циркадные ритмы матери влияют на развитие циркадных ритмов плода, включая тканевый гомеостаз и развитие нервной системы, а также на развитие и укрепление ритмов питания, обмена веществ и сна–бодрствования. Появляются доказательства того, что нарушения циркадных ритмов матери во время беременности, вызванные, например, сменной работой, могут оказывать долгосрочное воздействие на потомство.

У младенцев обычно нет регулярного режима сна и бодрствования – они обычно спят каждые 2-3 часа и едят, когда чувствуют голод. Закономерности начинают складываться в раннем детстве, а затем циркадные ритмы человека претерпевают существенные изменения в подростковом и взрослом возрасте. После вступления в половую зрелость подростки, как правило, претерпевают сдвиг в своих циркадных ритмах от раннего к позднему хронотипу. Для подростков, которые должны очень рано вставать в школу, этот сдвиг может создать ощущение циркадного смещения и потери сна, что похоже на смену часовых поясов и создает нагрузку на подростковый мозг. По мере старения людей их ритм постепенно возвращается к более раннему хронотипу.

Секреция мелатонина также меняется в течение жизни. У новорожденных очень мало секреции мелатонина, но она резко возрастает и достигает пика в раннем детстве и подростковом возрасте. Секреция мелатонина начинает снижаться в период полового созревания и продолжает снижаться в среднем возрасте до минимальной секреции в пожилом возрасте. У пожилых людей эта потеря мелатонина способствует потере синхронности циркадных ритмов, а поскольку мелатонин является эффективным антиоксидантом, он также может способствовать дегенерации нервной системы в более позднем возрасте.

Конкретный индивидуальный генотип человека также влияет на циркадные ритмы. Например, большинство людей после подросткового возраста возвращаются к фенотипу позднего засыпания, у некоторых людей эта предрасположенность остается на всю оставшуюся жизнь. У многих регулярные, нормальные фазы сна (примерно с 10 часов вечера до 8 часов утра), но у отдельных людей фаза сна отодвигается (сон с 4 часов утра до 12 часов дня) или становится расширенной (с 5 часов вечера до 3 часов ночи). Третьи имеют нерегулярный режим сна–бодрствования или нерегулярный сон – практически, 24-часовой ритм сна и бодрствования (люди спят в любое время – про таких нередко говорят; перепутал день с ночью». Это происходит, в том числе, когда люди не могут привыкнуть к окружающей среде – например, из-за слепоты, слабоумия, когнитивных нарушений или психических расстройств, — так что их ритмы слегка меняются каждый день.

В дополнение к генетическим изменениям в циркадных ритмах или различиям в циркадных ритмах, современный образ жизни заметно повлиял на наши циркадные часы. Искусственное освещение ночью нарушает нормальные циркадные ритмы, как и сменная работа, поездки через часовые пояса, поздний прием пищи и употребление кофеина, алкоголя и других психоактивных веществ. Тусклое освещение по утрам несовместимо с тем, как развивался человеческий мозг, основанный на воздействии солнца по утрам и ночном сне в темноте. Эти факторы образа жизни могут иметь серьезные последствия для здоровья мозга и тела. Они их и имеют.

Пренатальный период и раннее детство

У плода рецепторы мелатонина и дофамина появляются уже на 18 неделе беременности, что позволяет предположить, что мелатонин и дофамин могут служить основными источниками циркадной информации для плода. Мелатонин от матери легко проходит через плаценту и гематоэнцефалический барьер плода и, таким образом, может быть основным средством передачи информации о времени суток плоду, особенно во время перехода от сумерек к ночи, когда уровень циркулирующего мелатонина повышается у матери. Циркадные ритмы мелатонина наряду с кортикостероидами обнаруживаются в артерии и вене пуповины, а также в кровообращении плода. Ритмы плода также зависят от температуры тела матери, кормления и выделения гормонов.

Пренатальные и материнские ритмы

Эпидемиологические исследования сообщают о повышенном риске преждевременных родов, низкого веса ребенка при рождении и выкидыша у беременных женщин, которые постоянно работают посменно (особенно касается возрастной нруппы женщин – 37-40 лет). Неправильный график сна, питания и работы может нарушить материнские ритмы, такие как колебания уровня мелатонина, и, таким образом, десинхронизировать плод с периферическими генераторами и привести к пагубному воздействию на плод.

Ритмы в раннем детстве

Циркадные ритмы постепенно формируются между рождением и первыми несколькими месяцами жизни. Температурные ритмы появляются почти сразу после рождения у доношенных детей, в то время как другие ритмы, включая отдых-активность, сон-бодрствование и гормональные циклы, обычно развиваются в возрасте от 3 до 6 месяцев. В течение первого года жизни ритмы сна и бодрствования продолжают консолидироваться, совпадая с повышенной секрецией мелатонина на закате. Начало ночного сна связано с заходом солнца в течение первых нескольких месяцев после рождения, а затем с отходом семьи ко сну после этого, что позволяет предположить, что циркадная система изначально зависит от света, но впоследствии зависит от социальных и экологических факторов.

У большинства младенцев, малышей (2-3 года) и детей младшего возраста (4-11 лет) более ранний режим сна и бодрствования. Однако, в ненормированные (выходные) дни дети, как правило, просыпаются позже, существенно задерживая время сна и бодрствования, что указывает на то, что социальные и экологические факторы, такие как распорядок дня, установленный школой и родителями, оказывает большое влияние на показатели хронотипа. Важно отметить, что дети, которые постоянно раньше засыпают в запланированные дни, как правило, все-равно просыавются раньше (в выходные), чем дети, у которых постоянно присутствует более поздний отход ко сну.

Социальная среда и требования/разрешения родителей к соблюдению/несоблюдению распорядка дня своими детьми могут взаимодействовать с эндогенными циркадными ритмами и ритмами сна, создавая состояние несоответствия между социальным расписанием, эндогенной циркадной физиологией и гомеостазом сна. Потеря сна и постоянно более короткая его продолжительность связаны с невнимательностью, разочарованием и гиперактивностью у детей 2-5 лет. 

Непоследовательные циклы сна и бодрствования во время раннего развития могут способствовать неуклонному росту частоты эмоциональных и поведенческих проблем у маленьких детей.

Несколько исследований показали, что глаза недоношенных младенцев могут реагировать на свет уже на 30 неделе беременности, предполагая, что пути поступления света могут функционировать в течение третьего триместра развития.

Регулярные режимы «свет–темнота» и / или освещение низкой интенсивности, а также определенные длины волн света, которые влияют на циркадные часы, могут быть полезны для общего состояния здоровья недоношенных детей. В отделениях интенсивной терапии новорожденных во всем мире часто используются постоянные условия освещения, чтобы помочь медицинскому персоналу быстро реагировать на возможные чрезвычайные ситуации и часто контролировать состояние здоровья. Однако выращивание недоношенных детей (32 недели гестационного возраста или старше) в условиях регулярного режима «свет–темнота» в отделении интенсивной терапии приводит к большему и более быстрому набору веса ребенком, чем выращивание детей при постоянном ярком или тусклом освещении, что сокращает их пребывание в больнице.

Недоношенные дети, которых содержали в обычных условиях освещенности и темноты, также раньше начинали оральное питание и проводили меньше дней на ИВЛ, эти младенцы меньше плачут и более активны в дневное время. Регулярные графики «свет–темнота» также способствуют более раннему созреванию ритмов отдыха–активности, сна–бодрствования и мелатонина у недоношенных детей.

Подростковый возраст

Люди претерпевают изменения в циркадных ритмах в подростковом возрасте. В начале полового созревания циклы сна–бодрствования и ритмы мелатонина начинают сдвиг, который зависит от присутствия гормонов половых желез и совпадает с половым созреванием. Факторы окружающей среды, социальное воздействие со стороны сверстников и / или уменьшение участия родителей в распорядке дня перед сном, также могут способствовать изменениям времени и продолжительности сна подростков.

Подростки могут быть более чувствительны к способности воздействия света изменять ритмы в определенное время суток. Например, воздействие света в ночное время (с 23:00 до 24:00 часов) подавляет уровень мелатонина у подростков, причем большее подавление наблюдается у ранних подростков (9-14 лет), чем у подростков в возрасте 11-15 лет. Воздействие раннего утреннего света (между 03:00 и 04:00) также снижало уровень мелатонина.

Подавляющее большинство подростков спят меньше, чем рекомендуемые 8-10 часов сна за ночь. Раннее начало занятий в школе может способствовать возникновению этих проблем с более коротким сном. По выходным подростки, как правило, ложатся спать позже, возвращаясь к своему естественному циклу сна–бодрствования и, возможно, восстанавливаясь после совокупной потери сна в течение школьной недели. Переходы от буднего дня к выходным усугубляют фазовую задержку в эндогенных часах, которую часто называют «социальной сменой часовых поясов».

Циркадная десинхрония способствует различным заболеваниям на разных этапах жизни

Циркадная дисфункция наблюдается при нескольких заболеваниях мозга, обычно возникающих на разных этапах жизни, и наоборот, нарушение циркадных ритмов связано с более высоким риском нарушений работы мозга. Например, хронические «сменщики» (работники с чередующимся графиком или постоянными ночными сменами) подвержены различным заболеваниям, включая психические расстройства, такие как депрессия. Большая часть имеющихся в настоящее время доказательств, связывающих нарушения мозга с циркадной дисфункцией, коррелирует и не должна удивлять, учитывая важность циркадных ритмов для функции мозга. Выявление причинно-следственных связей между нарушением ритма и психическими расстройствами может иметь важные последствия для лечения расстройств.

В психиатрии, неврологии и поведенческой медицине новые вмешательства, основанные на циркадных ритмах, редки и часто игнорируются. Даже в тех случаях, когда нарушение циркадных ритмов не является основной причиной расстройства, стабилизация режима сна и бодрствования с помощью поведенческих, экологических или фармакологических средств может, например, облегчить симптомы.

Независимо от того, вызвано ли это генетическими факторами или факторами окружающей среды, или и тем, и другим, циркадная десинхрония способствует множеству состояний, включая заболевания мозга, в основе которых лежат циркадные ритмы, такие как биполярное расстройство, тяжелая депрессия, наркомания и шизофрения. Поскольку каждый орган имеет циркадный ритм, нарушение циркадных ритмов также влияет на обмен веществ, ожирение, диабет, рак и здоровье сердца.

Психические расстройства

На людей с психическими расстройствами большое влияние оказывают изменения в циркадных часах. Серьезные нарушения цикла сна и активности являются общей характеристикой таких расстройств, как депрессия, биполярное расстройство, шизофрения, аутизм и синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). Фактически, биполярное расстройство становится характеризуемым как нарушение циркадного ритма, поскольку изменения в расписании, вызванные, к примеру, частой работой в ночную смену, могут вызвать маниакальные, депрессивные или психотические эпизоды.

Депрессия носит дневной (то есть хуже по утрам), сезонный характер и чаще встречается в районах, где в течение длительного времени мало дневного света. Люди, предпочитающие бодрствовать в вечерне-ночное время, более подвержены депрессии и составляют большинство людей с биполярным расстройством. Полиморфизмы в нескольких циркадных генах связаны с психическими расстройствами у людей, и научные данные показывают, что мутации циркадных генов имеют много фенотипов, которые напоминают депрессию и биполярное расстройство. Кроме того, данные генетических исследований свидетельствуют о том, что циркадные гены непосредственно участвуют в модуляции настроения и вознаграждения.

Важные исследования на животных

Экспериментальное изменение циклов «свет–темнота» у животных может привести к увеличению опухолей. На мышиной модели рака было продемонстрировано, что перевод животных на сменный режим увеличивает рост опухоли, ее количество и агрессивность. Исследования на мышах показывают, что мутация в основных циркадных генах приводит к увеличению веса при регулярном питании и к ожирению при диете с высоким содержанием жиров, что объясняется потерей циркадного ритма в генах и пептидах, участвующих в метаболическом контроле. Кроме того, диета с высоким содержанием жиров сама по себе может нарушать поведенческие и молекулярные циркадные ритмы у мышей даже при отсутствии генетических мутаций. Неправильное питание приводит к нарушению циркадного ритма у мышей и в печени, способствует увеличению веса. Это порочный круг нарушения циркадных ритмов из-за нездорового потребления пищи, причем эти циркадные ритмы также влияют на скорость метаболизма.

Нарушения развития нервной системы

Нарушения сна и нарушения циркадных ритмов связаны с несколькими нарушениями развития нервной системы, включая синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), расстройства аутистического спектра (РАС), синдром Прадера-Вилли (PWS) и синдром Смита–Магениса (SMS). Одно из наиболее распространенных нарушений развития нервной системы в детстве, СДВГ/ADHD, характеризуется невнимательностью, импульсивностью и гиперактивностью и связано с высокой частотой сопутствующих проблем со сном и циркадными изменениями. У детей и взрослых снижается качество сна, задержка циркадной фазы и предпочтении вечернего времени, и это может коррелировать с тяжестью симптомов.

Аномальные ритмы мелатонина (например, с задержкой фазы и уменьшенной амплитудой)  регистрируются у детей с СДВГ.

Исследования также (в какой-то степени – не основная, разумеется, причина) связывают дисфункцию циркадных ритмов с РАС, расстройством развития нервной системы, характеризующимся нарушениями социального общения, ограниченными интересами и повторяющимся поведением. Проблемы со сном очень распространены у детей с РАС, хотя выявить какие-либо лежащие в основе циркадные нарушения сложно.

Предполагается, что снижение уровня мелатонина на ранних этапах развития приводит к накоплению окислительного стресса, который вреден для развивающейся нервной системы и увеличивает риск ее нарушений, таких как РАС.

Другие нарушения развития нервной системы, такие как синдром Прадера-Вилли- PWS и синдром Смита–Магениса-SMS, более непосредственно связаны с дисфункциональными путями циркадного ритма. PWS характеризуется гипотонией и неспособностью развиваться в младенчестве и раннем детстве, за которыми следуют гиперфагия и детское ожирение, интеллектуальные нарушения, гипогонадизм и обсессивно–компульсивное поведение. PWS также сопровождается более короткой продолжительностью сна и чрезмерной дневной сонливостью.

Синдром Смита–Магениса-SMS – это редкое расстройство развития нервной системы, характеризующееся черепно-лицевыми и скелетными аномалиями, метаболическими проблемами и ожирением, наряду с умственной отсталостью и стереотипным поведением. Симптомы SMS также включают нарушения сна и циркадных ритмов, причем наиболее экстремальным является полное изменение режима сна и бодрствования (то есть дневного сна и ночного бодрствования).

Нейродегенерация

У пожилых людей с нейродегенерацией нарушение циркадного ритма может ускорить прогрессирование потери нейронов, может привести к более ранней потере когнитивных функций и может быть связано с накоплением бета-амилоида и тау. Это представляет собой еще один порочный круг: болезнь Альцгеймера и другие нейродегенеративные заболевания влияют на циркадные часы, в то время как циркадные часы влияют на воспаление, окисление и стресс, все из которых ухудшают заболевание мозга и его прогрессирование.

Мониторинг циркадных ритмов как инструмент диагностики

Циркадные ритмы можно легко контролировать в качестве диагностического инструмента. Они могут быть полезны при определении того, кто подвержен риску определенных заболеваний или для мониторинга прогрессирования таких заболеваний, как биполярное расстройство. Циркадные ритмы человека можно понять, используя ряд показателей: активность и режим сна, циклические гормоны (мелатонин и кортизол), ритмы температуры тела, периферическую циркадную экспрессию генов (кровь, слюна и буккальные клетки) и циклические метаболиты (моча). Актиграфия – это простой в использовании метод оценки режима сна и бодрствования человека с использованием неинвазивного носимого датчика, размером похожего на наручные часы, который автоматически определяет состояние сна и бодрствования человека. Это простое и недорогое решение может использоваться для сбора ценной информации и обеспечения долгосрочного мониторинга. Например, можно контролировать характер активности человека с биполярным расстройством или депрессией, чтобы распознать начало маниакальных или депрессивных эпизодов и вызвать терапевтическое вмешательство.

Стратегии стабилизации циркадных ритмов

Циркадные ритмы можно стабилизировать, чтобы как помочь, так и, возможно, предотвратить некоторые заболевания несколькими способами, посредством стабилизации окружающей среды или фармакологической стабилизации. Естественные стратегии, которые люди могут использовать для стабилизации своих собственных ритмов, включают следующее:

• нужно проводить не менее 20-30 минут на естественном утреннем солнце;
• можно использовать лампы для световой терапии в помещении в течение всего дня;
• избегать использования ярко освещенных экранов, по крайней мере, за 1 час до сна;
• ложиться спать в одно и то же время, равно как и просыпаться;
• спать нужно в полной темноте;
• ограничиться приемом пищи в утреннее, дневное, вечернее время (никаких ночных перекусов).

Фармакотерапия, такая как литий и вальпроевая кислота – два средства первой линии для лечения биполярного расстройства — могут увеличить амплитуду циркадного ритма (только по назначению врача). Фармацевтические компании работают над разработкой лекарств, которые будут специально ориентированы на циркадные часы, чтобы усилить циркадные ритмы, но без других многочисленных побочных эффектов, которые могут вызывать литий и вальпроевая кислота. Это может представлять собой следующую волну вмешательств для улучшения циркадных ритмов и профилактики или лечения заболеваний.

Список литературы:

1. Mighdoll MI, Tao R, Kleinman JE & Hyde TM Myelin, myelin-related disorders, and psychosis. Schizophr. Res 161, 85-93 (2015). 
2. Hsu PK, Ptacek LJ & Fu YH Genetics of human sleep behavioral phenotypes. Methods Enzymol 552, 309-324 (2015). 
3. Roenneberg T & Merrow M Entrainment of the human circadian clock. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol 72, 293-299 (2007). 
4. Werner H, Lebourgeois MK, Geiger A & Jenni OG Assessment of chronotype in four-to eleven-year-old children: reliability and validity of the Children’s Chronotype Questionnaire (CCTQ). Chronobiol. Int 26, 992-1014 (2009).
5. Симпкин К.Т. и др. Хронотип связан с хронометражем циркадных часов и сном у малышей. J. Разрешение на сон 23, 397-405 (2014).
6. Чен САЙ и др. Влияние старения на циркадные паттерны экспрессии генов в префронтальной коре головного мозга человека. Proc. Natl Acad. Sci. США 113, 206-211 (2015).