Эссенциальный тремор: синдром или болезнь?

Эссенциальный тремор (ET) является одним из наиболее распространенных неврологических заболеваний. Признание в последние годы более богатой феноменологии тремора, его дополнительных моторных и немоторных особенностей, вариативности естественного развития расстройства, ассоциаций с множеством других неврологических состояний, а также этиологической и патофизиологической гетерогенности, привело к общему осознанию клинического богатства ET.

Наряду с этим эволюционирующим взглядом на ET всплыло несколько загадок, касающихся самого понятия этой патологии. Одна из них заключается в том, как следует называть ET — «синдромом» или «болезнью»? Обратимся к классическим определениям «синдрома» и «болезни» и обсудим ET в этом контексте.

Принимая во внимание характеристики «болезни» и «синдрома», сравним их с характеристиками эссенциального тремора (ET). Выходит, что он больше вписывается в конструкцию «болезнь». Причин несколько:

• появились значительные знания о новых факторах, лежащих в основе этиологии и патофизиологии ET;
• в многочисленных исследованиях ET был связан с другими неврологическими состояниями;
• патология прогрессирует и ухудшается;
• терапевтические подходы основаны на понимании механизмов заболевания и связанной с ним нейроанатомии.

Более того, этиологическая, патологическая и клиническая неоднородность предполагает, что ET следует рассматривать как «семейство заболеваний», которое более уместно называть «эссенциальным тремором».

Эссенциальный тремор (ЕТ) – что это такое?

Это одно из распространенных неврологических заболеваний. Знания о его клинической феноменологии, естественном течении и патогенезе значительно расширились за последние несколько десятилетий.

Последующее выявление более богатой феноменологии тремора, дополнительных двигательных функций, репертуара немоторных функций, вариативности темпов прогрессирования, ассоциаций с множеством других неврологических заболеваний, а также этиологической и патофизиологической гетерогенности привело к более широкому пониманию клинического богатства ET.

Хотя большинству экспертов становится все более очевидным, что ET представляет собой фенотипически неоднородное состояние или набор состояний, ведутся споры о том, следует ли концептуализировать ЭТ как «синдром» или «болезнь»? Некоторые эксперты придерживаются мнения, что ET – это «синдром», тогда как другие придерживаются мнения, что эссенциальный тремор – это «болезнь», или «семейство болезней», или «группа болезней».

Интересно, что аналогичная головоломка может быть обнаружена в отношении эпилепсии, где подробно обсуждались номенклатурные проблемы и их последствия, а последствия для общественного здравоохранения были четко сформулированы — состояние с ярлыком «расстройство» или «синдром» может не признаваться серьезной проблемой, оставаться в тени.

Эссенциальный тремор (ET) является одним из наиболее распространенных двигательных расстройств, с предполагаемой глобальной распространенностью около 13,3 на 1000 человек, увеличиваясь до 57,9 на 1000 человек в возрасте 65 лет и старше, хотя распространенность, о которой сообщается, значительно варьируется, возможно, из-за различных проявлений, а также различий в диагностических критериях.

ЕТ имеет бимодальный возраст начала, у некоторых пациентов он развивается в раннем взрослом возрасте, а у других – позже в жизни. Характеризуется кинетическим и постуральным тремором, преимущественно в верхних конечностях. Тем не менее, у пациентов с ЕТ может также наблюдаться:

• тремор головы, голоса, туловища и нижних конечностей;
• другие моторные симптомы, не связанные с тремором, такие как трудности с походкой;
• немоторные симптомы, включая когнитивные трудности, психиатрические симптомы, сенсорные нарушения;
• нарушения сна, ряд других.

Вместе эти симптомы вносят вклад в общее бремя заболевания, предполагая, что ET можно определить целостно как мультисистемное заболевание, которое выходит за рамки просто тремора.

Сочетание тремора и проявлений ЕТ, не связанных с тремором, может привести к тому, что пациенты будут испытывать социальную изоляцию или смущение и могут избегать определенных действий в общественных местах.

Клинические проявления

Тремор конечностей

Возникновение и прогрессирование эссенциального тремора коварны. Поражение рук – это кинетический тремор с или без постурального тремора, затрагивающего обе руки. Тремор представляет собой ритмическое колебание мышц-агонистов и антагонистов, обычно с частотой от 8 Гц до 12 Гц. В более ранних исследованиях диагноз ставился на основании наличия либо постурального, либо кинетического тремора. Тем не менее, амплитуда кинетического тремора является наиболее заметным компонентом тремора конечностей при эссенциальном треморе.

В перекрестном исследовании 369 пациентов с эссенциальным тремором кинетический тремор был более выраженным, чем постуральный тремор, примерно в 95% случаев. Хотя эссенциальный тремор проявляется в обеих верхних конечностях, распространена легкая или умеренная асимметрия в амплитуде тремора. Тремор в покое может возникать у пациентов с длительным заболеванием.

Тремор головы

У многих пациентов с эссенциальным тремором развивается тремор головы. Он, как правило, является поздним клиническим проявлением заболевания. Наличие изолированного тремора головы должно вызывать подозрение на альтернативный диагноз (цервикальная дистония).

Тремор головы чаще встречается у женщин. Клинико-патологическое исследование показало, что женщины подвергаются высокому риску развития тремора головы независимо от продолжительности заболевания. Тремор головы чаще всего проходит, когда пациент лежит на спине, что может помочь отличить эссенциальный тремор от других заболеваний, при которых наблюдается тремор головы в состоянии покоя. Помимо тремора, вызванного действием, у пациентов с тремором головы может быть компонент намерения, который можно увидеть, когда пациент наклоняет голову вперед, чтобы сделать глоток из чашки.

Тремор подбородка / челюсти

Тремор подбородка или челюсти встречается редко при эссенциальном треморе. По оценкам, у 1-2% пациентов в год с эссенциальным тремором развивается тремор головы или челюсти. Уровень заболеваемости любым из видов тремора составляет 10-20% за 10-летний период. Наличие тремора челюсти увеличивается с тяжестью заболевания. Дрожание челюсти при эссенциальном треморе никогда не появляется исключительно в состоянии покоя. Он наиболее заметен в позе и может наблюдаться во время продолжительной фонации или проявляться в виде кинетического тремора, когда пациент говорит. Если присутствует тремор в состоянии покоя в челюсти, амплитуда никогда не бывает такой заметной, как во время действия. И наоборот, дрожание челюсти при болезни Паркинсона заметно в состоянии покоя и обычно исчезает при разговоре. Наличие дрожания челюсти связано с более старшим возрастом начала развития патологии, большей выраженностью тремора рук и тремором в покое. У пациентов с тремором челюсти чаще наблюдается дрожание рук или голоса, чем у пациентов без тремора челюсти.

Голосовой тремор

Голосовой тремор является клиническим проявлением эссенциального тремора. Изменения голоса часто описываются как «слабые», «нестабильные», «дрожащие» или «хриплые». Некоторые пациенты сообщают об улучшении голоса в ответ на алкоголь.

Ларингоскопия пациентов с эссенциальным тремором с голосовым тремором показывает вовлеченное колебательное движение нескольких анатомических структур во время продолжительной фонации. У многих пациентов наблюдаются колебательные движения во время спокойного дыхания. Тремор может включать мышцы неба, глотки, языка и других артикуляционных мышц в дополнение к гортани. Это вовлечение не отличает голосовой тремор эссенциального тремора от спазматической дисфонии.

Реакция на алкоголь

Примерно у 50% пациентов с эссенциальным тремором симптомы улучшаются при употреблении алкоголя. Реакция на алкоголь не является патогномоничной для эссенциального тремора. Пациенты с более ранним началом чаще сообщают о реакции на алкоголь. Никакие исторические данные не могут помочь предсказать, будет ли пациент реагировать на алкоголь. Несмотря на опасения по поводу роста алкоголизма среди пациентов с эссенциальным тремором, исследования не подтвердили этого. Тест на чувствительность к алкоголю показал максимальный эффект через 45 минут после употребления у 10 пациентов, при этом стойкая польза наблюдалась в первые 90 минут. Обычно тремор возвращается с повышенной интенсивностью более чем через три часа.

Проблемы с равновесием / нарушение походки

Некоторые пациенты с эссенциальным тремором сообщают о проблемах с равновесием. Исследования проверяли равновесие, оценивая тандемную походку и используя постурографию. Пациенты с эссенциальным тремором показывают худшие результаты, чем контрольные группы, соответствующие возрасту, при тестировании баланса. Постурография предполагает, что нарушения равновесия присутствуют у всех пациентов с эссенциальным тремором. Более молодые пациенты могут использовать компенсаторные механизмы, чтобы лучше справляться с клиническими испытаниями.

Потеря слуха

Популяционная выборка сообщила о нарушении слуха у 39% людей с эссенциальным тремором. по сравнению с 29,4% (1371/4669) в контрольной группе (Р = 0,002). Большое исследование случай-контроль с участием 248 пациентов с эссенциальным тремором и 4669 контрольных групп показало, что значительно большее число пациентов с эссенциальным тремором носили слуховые аппараты по сравнению с пациентами с болезнью Паркинсона аналогичного возраста. Аудиологическое тестирование показывает высокочастотную нейросенсорную потерю слуха у пациентов с эссенциальным тремором. Средние пороги слуха на частоте 250-500 Гц выше у пациентов с эссенциальным тремором.

Изменения обоняния

Сообщения об обонятельной дисфункции при эссенциальном треморе неоднозначны, что может быть связано с разнородными причинами состояния. Исследование, в котором были сопоставлены пациенты с эссенциальным тремором, пациенты с болезнью Паркинсона и контрольная группа, выявило ухудшение у пациентов с болезнью Паркинсона, но не было различий между пациентами с эссенциальным тремором и контрольной группой. Кроме того, в отдельном исследовании пациенты с эссенциальным тремором с тремором в покое и без признаков паркинсонизма имели нормальные показатели, аналогичные пациентам с эссенциальным тремором без тремора в покое.

Результаты исследования глаз

У пациентов с эссенциальным тремором могут наблюдаться изменения в глазодвигательных движениях. Кроме того, при эссенциальном треморе возникают рефлексивные саккады (саккады, вызываемые экзогенно введением периферического стимула или снятием фиксирующего стимула). У пациентов с эссенциальным тремором были увеличены задержки и скорости рефлекторных саккад. Исследование случай-контроль с участием 50 пациентов с эссенциальным тремором показало, что латентность рефлекторных саккад была связана с тяжестью тремора. Кроме того, повышенная частота дисметрии наблюдалась во время рефлекторных саккад у пациентов с более тяжелым заболеванием.

Психиатрические симптомы

Депрессия и тревога значительно усиливаются у пациентов с эссенциальным тремором по сравнению с контрольной группой и могут быть аналогичны тому, что наблюдается при болезни Паркинсона. Это верно для более молодых и пожилых людей. Пациенты могут испытывать беспокойство как внутренний тремор.

Когнитивные симптомы

Хотя ранние описания эссенциального тремора не выявили когнитивных нарушений, предоперационные нейропсихологические оценки выявили нарушения, что вызвало дальнейшие исследования. Нарушение, как правило, легкое и часто не распознается пациентом. В обзоре литературы 2012 года, посвященном когнитивным процессам при эссенциальном треморе, сообщается, что легкая исполнительная дисфункция была постоянным результатом исследований. Часто наблюдались нарушения внимания и рабочей памяти. Перекрестный анализ в 2017 году 128 пожилых пациентов с эссенциальным тремором показал, что были представлены как амнестические, так и неамнестические подтипы легких когнитивных нарушений.

Признаки других двигательных расстройств

Небольшая часть пациентов с эссенциальным тремором имеет клинические проявления, характерные для других двигательных расстройств. Обследование 678 пациентов с эссенциальным тремором показало наличие болезни Паркинсона (~ 6%), дистонии (~ 7%) и миоклонуса (1,8%) в этой группе. Исследование методом случай-контроль на 600 человек показало, что у пациентов с болезнью Паркинсона были более высокие шансы развития эссенциального тремора (в 5-10 раз выше). Во многих исследованиях изучалась связь болезни Паркинсона и эссенциального тремора посредством изучения клинических особенностей, визуализации и генетики. Но, какие факторы, если таковые имеются, влияют на развитие эссенциального тремора или болезни Паркинсона при наличии другого, все еще неясно.

Определения «синдрома» и «заболевания»

Хотя для «синдрома» и «заболевания» было предложено несколько определений, не существует общепринятых определений и формально выведенных критериев включения или исключения. Более того, определения со временем менялись. Это делает текущие дебаты сложными.

Синдром

Термин «синдром» происходит от греческого («syn» – вместе и «dromus» – курс) и означает «совместное движение или совпадение». Синдром – это узнаваемый комплекс симптомов и физических данных, которые указывают на конкретное состояние, прямая причина которого не обязательно понятна.

Другими словами, синдромы описывают определенный набор симптомов и признаков, которые периодически возникают одновременно. Хотя классически слово «синдром» применялось к состояниям, этиопатогенез которых не сразу распознается (например, синдром Ангельмана, синдром Веста), существуют состояния, которые были обозначены как «синдромы», несмотря на значительное развитие нашего понимания их патогенеза (например, синдром Гийена-Барре). Однако, в целом, как только медицинская наука идентифицирует возбудителей (т. е. этиологию) и патогенез конкретного состояния, термин «синдром», как правило, заменяется на «болезнь». Например, с развитием знаний синдром кожно-слизистых лимфатических узлов (синдром Кавасаки) больше не рассматривается как синдром, а определяется как заболевание (болезнь Кавасаки).

Болезнь

Время от времени высказывались мнения, что понятие «болезнь» не требуется для клинического мышления или принятия клинических решений, однако такие взгляды не являются общепринятыми, и по большей части ценность понятия «болезнь» неоспорима для пациентов, медицинских работников и общества. «Болезнь» – это изменчивое понятие, на которое влияют социокультурные установки и политические мотивы, которые могут меняться со временем и в ответ на новые медицинские и научные открытия.

Например, остеопороз, который считался симптомом, признаком старения, к середине 1990-х годов уже рассматривался как болезнь. Эта номенклатурная проблема имеет последствия для понимания пациентами того, являются ли они «нормально старыми» или «больными», и, более конкретно, для их способности получать компенсацию за лечение от поставщиков медицинских услуг.

Другой печальный, на мой взгляд, пример – гомосексуальность, которая когда-то рассматривалась как заболевание, вторичное по отношению к эндокринным нарушениям или как органическое психическое расстройство. Но в отдельных странах произошла трансформация взглядов на физиологию человека. В 1974 году Американская психиатрическая ассоциация официально «депатологизировала» его, поскольку гомосексуальное поведение является широко распространенным аспектом человеческой сексуальности, а не патологической сущностью. К счастью, в России еще этого не случилось, надеюсь, никогда и не случится.

Однако обсуждение того, что представляет собой болезнь, не является просто абстрактным или социологическим. Хотя ясно, что «синдром» и «болезнь» перекрываются с точки зрения требования повторяющихся симптомов и признаков, термин «синдром» относится к повторяющемуся совместному возникновению набора признаков и симптомов в отсутствие четкого понимания патогенеза и этиологии, тогда как термин «заболевание» имеет дополнительные характеристики с точки зрения информации об этиологии и патогенезе.

Кроме того, следует выделить три другие общие особенности заболевания:

• во-первых, болезнь – это состояние, которое подвергает людей повышенному риску неблагоприятных последствий (т.е. дополнительной заболеваемости или смертности);
• во-вторых, термин «болезнь» обычно обозначает прогрессирующее расстройство или расстройство, при котором происходит ухудшение состояния;
• в-третьих, основываясь на том факте, что этиология и патогенез заболевания лучше выяснены по сравнению с синдромом, для заболеваний методы лечения чаще основаны на биологических факторах и специально нацелены на патогенные механизмы.

Эссенциальный тремор (ET): «синдром» против «болезнь»

Обсудив основные понятия и определения «синдрома» и «заболевания», теперь рассмотрим, подходит ли ET лучше обозначению «синдром» или «болезнь».

Этиология и патогенез ET

Уже очевидно, что, сталкиваясь с ET, мы имеем дело с чем-то большим, чем просто набор симптомов и признаков. Этот набор симптомов и признаков связан и основан на этиологических и патофизиологических процессах, предполагая, что это настоящая «болезнь», а не просто «синдром».

ET – это не просто набор симптомов и признаков без видимой причины или набора причин. Как генетические, так и экологические факторы (например, токсины) идентифицируются как возможные факторы, влияющие на этиологию ET. То, что генетические факторы способствуют ET, очевидно.

Хотя на данный момент в семействах ET идентифицировано несколько связанных с этой патологией генов, и эта растущая коллекция генов указывает на более четкую гетерогенность генетических этиологий. Также накапливаются доказательства того, что негенетические причины, вероятно, играют роль в этиологии заболевания. Было исследовано несколько токсинов окружающей среды, которые включают алкалоиды β-карболина (например, диетический токсин harmane) и свинец, и растет поддержка идеи о том, что они могут быть этиологическими агентами.

Таким образом, как и при болезни Паркинсона (БП), при ЕТ как генетические, так и экологические факторы служат триггерами заболевания. Считается, что эти факторы запускают процесс или процессы заболевания, а это, в свою очередь, клинически проявляется в виде симптомов и признаков. Во временном плане между первичным двигателем (т. е. этиологическим фактором или факторами), симптомами и признаками находится патофизиология (т.е. биологические изменения, которые происходят после запуска процесса заболевания).

Патофизиология

За последние несколько десятилетий достижения в области нейровизуализации и невропатологии позволили получить ценную информацию о патофизиологии ET. Появляется все больше свидетельств того, что основной патологический процесс, по всей вероятности, нейродегенеративный, в центре которого находится мозжечок. В многочисленных исследованиях нейровизуализации наблюдаются значительные структурные, функциональные и метаболические изменения в мозжечке и мозжечково-таламо-кортикальных трактах при ET.

В исследованиях использовались различные методы, от магнитно-резонансной спектроскопии до волюметрии, и они предполагают, что в основе лежит дегенерация нейронов в мозжечке. Посмертные исследования выявляют значительные отклонения в мозге, связаные с болезнью. Аномалии в мозге лежат преимущественно в популяции клеток Пуркинье и включают изменения в дендритах клеток Пуркинье (уменьшение дендритной архитектуры, потеря дендритных шипов), теле клеток Пуркинье (увеличение гетеротопий) и аксоне. Также наблюдаются изменения в соседних популяциях нейронов, и сокращение популяции клеток Пуркинье. Наряду с этим существует концепция, согласно которой наблюдается аберрантное снижение гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК)-эргического тонуса.

Вышеупомянутые исследования подчеркивают, что существуют идентифицируемые первопричины и идентифицируемые тканевые процессы, которые связаны с заболеванием при ET. Становится очевидным, что мы имеем дело с совокупностью, которая связана и основана на конкретных и наблюдаемых этиологических и патофизиологических процессах.

Неблагоприятные последствия развития эссенциального тремора

Болезнь рассматривается как состояние, которое подвергает людей повышенному риску неблагоприятных последствий (т.е. дополнительной заболеваемости и смертности). Хотя иногда это все еще обсуждается, подавляющее большинство опубликованных клинических и эпидемиологических данных подтверждают связь между эссенциальным тремором и БП, а популяционное лонгитюдное исследование в Испании показало, что у пациентов с ЕТ вероятность развития БП в четыре раза выше, чем у контрольной группы. Аналогичным образом, все большее число эпидемиологических исследований подтверждают связь между ЕТ и умеренными когнитивными нарушениями, а также между ЕТ и распространенной и возникающей деменцией. Наконец, одно проспективное лонгитюдное исследование выявило небольшое, но значительное повышение риска смертности при ET.

Подводя итог, ET подвергает людей повышенному риску неблагоприятных последствий. «Болезнь» обычно означает прогрессирующее расстройство, который медленно, но неуклонно развивается во всех случаях.

Биологически обоснованная терапия ET

Поскольку патогенез заболевания лучше выяснен по сравнению с патогенезом синдрома, методы лечения заболеваний чаще основаны на биологических факторах и специально нацелены на патогенные механизмы. Методы лечения ЕТ все чаще основаны на биологических факторах и специально нацелены на патогенные механизмы и / или нейроанатомические пути.

Таким образом, наряду с более старым препаратом примидон, многие из недавно рассмотренных лекарств основаны на представлении о том, что ГАМК-эргический тонус снижается при ЕТ, возможно, в результате изменений в популяции клеток Пуркинье, хотя другие специфические молекулярные механизмы также задействованы и являются основой для фармакотерапии. Препараты нового поколения, которые в настоящее время проходят испытания, аналогичным образом основаны на четких биологических соображениях. Кроме того, операция по глубокой стимуляции мозга на вентральном промежуточном ядре таламуса и фокусированный ультразвук таламуса с магнитно–резонансным наведением основаны на понимании того, что заболевание основано на специфической нейроанатомической нейронной петле.

ET: «болезнь» или «семейство болезней»?

Рассмотрев приведенные выше данные и подчеркнув широкую поддержку идеи о том, что ЕТ является «болезнью», а не «синдромом», нужно сделать еще один шаг вперед, чтобы обсудить, является ли он отдельным заболеванием или семейством заболеваний. При этом мы вновь нужно обратиться к отмеченной гетерогенности ЕТ:

• этиологической;
• патологической;
• клинической.

Этиологическая гетерогенность очевидна из того факта, что с возникновением ET во многих случаях связаны разные гены. Неоднородность с патологической точки зрения проистекает из наблюдения, что, в отличие от изменений в клетках Пуркинье в мозжечке, у некоторых пациентов было обнаружено обилие тел Леви.

Имеются значительные доказательства, свидетельствующие о неоднородности клинических признаков ЕТ. Сообщается о неоднородности:

• в возрасте начала тремора (например, бимодальный паттерн);
• распределении тремора [например, более высокая распространенность тремора головы у пациенток];
• наличие или отсутствие наследственной предрасположенности тремора;
• реакция на лечение.

Основываясь на наличии такой многомерной гетерогенности, включающей этиологию, патогенез, клинические особенности и профиль фармакологического ответа, представляется вероятным, что ET является «семейством заболеваний». Важно отметить, что «семейство болезней» – это не то же самое, что «синдром», поскольку семейство болезней состоит из отдельных заболеваний, каждое из которых характеризуется каждой из особенностей болезни, тогда как синдром имеет черты, отличные от болезни.

Почему всё же ET может упоминаться как «синдром»?

Хотя в настоящем обзоре указываются на значительные доказательства в пользу ET как конструкции «болезни», некоторые эксперты высказывают мнение, что это «синдром». Именно клиническая неоднородность ET лежит в основе этой точки зрения. Однако такая неоднородность может быть легко объяснена рядом факторов.

Во-первых, клинические особенности развиваются со временем по мере прохождения пациентами разных стадий заболевания, следовательно, со временем проявляются разные симптомы заболевания. Во–вторых, наблюдаемая клиническая неоднородность, вероятно, является признаком того, что человек имеет дело не только с одним заболеванием, но и с семейством заболеваний (т. е. совокупностью клинически сходных этиологических–патологических-клинических образований). Члены этого семейства, вероятно, различаются по экологическим и генетическим детерминантам, патофизиологическим и тканевым изменениям, реакциям на терапию и клиническим профилям.

Заключение

Учитывая характеристики как «болезни», так и «синдрома», кажется, что ET больше вписывается в конструкцию «болезнь», чем в конструкцию «синдром». Мы рассматриваем особенности заболеваний, и ET выполняет каждое из них:

• имеются значительные знания об этиологии и патогенезе ЕТ;
• в многочисленных исследованиях ЕТ связана с дополнительными заболеваниями и / или смертностью;
• ЕТ прогрессирует и ухудшается;
• терапевтические подходы, как медицинские, так и хирургические, основаны на понимании механизмов и анатомии заболевания.

Более того, этиологическая, патологическая и клиническая гетерогенность ET предполагает, что ET следует рассматривать как «семейство заболеваний», которые лучше называть «эссенциальным тремором». Как отмечалось выше, проблема не просто номенклатурная, последствия для общественного здравоохранения многочисленны. Нет сомнений в том, что конфликты и разногласия относительно терминологии будут сохраняться до тех пор, пока у нас не будет абсолютно четких определений «синдрома» и «болезни». Однако, учитывая значительные негативные психосоциальные и финансовые последствия ET, кажется, что ярлык «семейство болезней» на данный момент уместен.

Источник: по материалам научно-исследовательских работ:

Конфликт интересов:

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.