Рассеянный склероз

Количество клинически значимых аутоиммунных заболеваний, известных на сегодняшний день науке, приближается к сотне различных патологических состояний. Пока не существует общей клинической квалификации для этого типа болезней. К их числу относится нарушение центральной нервной системы (ЦНС) – рассеянный склероз (РС). Проявляется воспалительным процессом, утратой нейронов – нервных клеток, демиелинизацией (разрушение защитной оболочки важной части нейрона – аксона), глиозом (замещение погибших нейронов глиальными клетками – неким «рубцом» на нервной ткани, по аналогии с кожным шрамом).

Течение может быть рецидивирующе-ремиттирующим (переменным) или прогрессирующим по своей природе. Поражения в ЦНС возникают в разное время и в разных местах. Из-за этого иногда говорят, что поражения при РС «рассеяны во времени и пространстве». Клиническое течение заболевания разнообразно: от стабильного хронического до быстро развивающегося, изнуряющего состояния.

Определение болезни

Рассеянный склероз (РС) – хроническое аутоиммунное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), характеризующееся воспалением, демиелинизацией, глиозом и потерей нейронов. [1] Патологически периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты и макрофаги вызывают деградацию миелиновых оболочек, окружающих нейроны. Неврологические симптомы различны и могут включать ухудшение зрения, онемение и покалывание, очаговую слабость, недержание мочи и кишечника и когнитивную дисфункцию. Симптомы варьируются в зависимости от локализации поражения. Клинические симптомы, характеризующиеся острыми рецидивами, обычно впервые развиваются у молодых людей. Затем наступает постепенно прогрессирующее течение с постоянной инвалидностью через 10-15 лет. [2]

Рассеянный склероз подразделяется на семь категорий в зависимости от течения заболевания:

1. Рецидивирующе-ремиттирующая: от 70 до 80% пациентов с рассеянным склерозом демонстрируют раннее начало развития патологии, характеризующееся рецидивирующе-ремиттирующим течением (периодическая смена состояний обострения на ремиссию по ряду причин): новые или повторяющиеся неврологические симптомы, продолжающиеся от 24 до 48 часов. Их развитие длится в течение нескольких дней или недель.
2. Первично прогрессирующая: от 15 до 20% пациентов имеют постепенное ухудшение состояния с самого начала при отсутствии рецидивов.
3. Вторично прогрессирующая: характеризуется более выраженным постепенным ухудшением неврологических симптомов, характерным рассеянному склерозу. Проявляющиеся рецидивы также могут быть особенностью этого клинического течения, хотя это не является обязательным признаком.
4. Прогрессирующе-рецидивирующая категория рассеянного склероза: у 5% пациентов происходит постепенное ухудшение с проявлением рецидивов.

Следующие три категории иногда включаются в спектр рассеянного склероза:

1. Клинически изолированный синдром: часто классифицируется как единичный эпизод воспалительной демиелинизации ЦНС.
2. Острая (Марбургский вариант, считающийся одним из редких, но пограничных состояний РС): характеризуется тяжелой формой рассеянного склероза с множественными рецидивами и быстрым прогрессированием в сторону инвалидизации.
3. Доброкачественная: клиническое течение, характеризующееся общей легкой инвалидизацией. Рецидивы редкие.

Обсуждая рассеянный склероз, клиницисты чаще всего описывают рецидивирующе-ремиттирующее течение, учитывая его высокую распространенность среди пострадавших пациентов. Рецидивы нередко частично или полностью восстанавливаются в течение недель или месяцев, часто без лечения. Со временем остаточные симптомы от рецидивов без полного выздоровления накапливаются и способствуют общей инвалидности. Диагноз ставится по крайней мере при двух воспалительных проявлениях в ЦНС. Хотя для РС использовались разные диагностические критерии, общий принцип диагностики течения рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза включал установление эпизодов, раздельных по времени и затрагивать разные участки ЦНС. [3] Оперативная постановка диагноза рассеянного склероза позволяет проводить раннюю и эффективную терапию, модифицирующую заболевание. [1] Лечение направлено на уменьшение рецидивов. Долгосрочная терапия направлена на снижение риска приобретения инвалидности.

Рассеянный склероз: локализации поражения

Считается, что локализация поражения головного мозга при рассеянном склерозе связана с типом и тяжестью неблагоприятных последствий для здоровья. Различают несколько локаций:

• область пирамидной системы нервных структур (церебральная локализация), отвечающая за сложную координацию движения;
• быстро приводящая к тяжелой инвалидности, стволовая локализация поражений рассеянного склероза — самая тяжкая форма расстройства
• поражения в мозжечковой области, нередко сочетающиеся со стволовыми;
• нарушения, вызванные РС в зрительной системе – оптическая локализация;
• область спинного мозга – спинальная;
• чаще всего встречаемая – цереброспинальная локализация, при которой омечается значительное число склеротических бляшек.

Рассеянный склероз: стадии

• первые 14 дней обострения – острая;
• подострая – продолжительность до 60 дней с момента начала острого состояния, момент обращения в хроническую форму болезни;
• отсутствие проявления симптомов острого рассеянного склероза в течении 90 дней и более – стабилизация состояния.

Рассеянный склероз: причины

Точная этиология рассеянного склероза неизвестна. Факторы, участвующие в патогенезе, в целом подразделяются на три категории:

• иммунные факторы;
• факторы окружающей среды;
• генетические ассоциации.

Дисфункция с аутоиммунной атакой на центральную нервную систему является ведущей предполагаемой этиологией рассеянного склероза. Хотя существуют различные предлагаемые гипотетические механизмы, постулируемый механизм «внешнего входа» включает лимфоциты CD4+ провоспалительные Т-клетки, первыми реагирующие на вторжение чужеродного организма в тело человека. [4] Исследователи предполагают, что неизвестный антиген запускает и активирует как хелперные Th1-клетки, так и третий тип хелперных клеток – Th17, что приводит к иммунной атаке через перекрестную реактивность. Обратная гипотеза предполагает внутреннюю аномалию ЦНС, которая вызывает или приводит к воспалительному повреждению тканей. [4]

Факторы окружающей среды были хорошо изученными явлениями. [5] Дефицит витамина D считается возможной этиологией отмеченной предрасположенности к заболеванию. [6] Различные инфекции, включая вирус Эпштейна-Барра (герпесвирус 4 типа), также могут играть определенную роль в развитии патологии. [7] Вероятно, существуют сложные взаимодействия между различными факторами окружающей среды и генетикой пациента, и понимание этих путей является областью текущих исследований.

Существует высокий риск рассеянного склероза у пациентов с биологическими родственниками, имеющих уже данное заболевание. По разным оценкам исследователей, наследуемость составляет от 35 до 75%. [8] У монозиготных близнецов частота совпадений составляет от 20 до 30%, в то время как у дизиготных частота совпадений составляет 5%. [9] У родителей и детей наблюдается совпадение в 2%, и это в 10-20 раз выше, чем в общей популяции. [10] Человеческий лейкоцитарный антиген (HLA) DRB1 * 1501 имеет сильную взаимозависимость с рассеянным склерозом и является одним из наиболее изученных аллелей относительно связи с РС. [11] На сегодняшний день не существует определенной менделевской формы генетического возникновения патологии, наоборот, отдельные исследования указывают на многочисленные гены. [12]

Эпидемиология рассеянного склероза

Примерно 400 000 человек в Соединенных Штатах и 2,5 миллиона человек во всем мире страдают рассеянным склерозом. [13] Это заболевание в три раза чаще встречается у женщин, чем у мужчин. [13] Хотя возраст начала заболевания обычно составляет от 20 до 40 лет, болезнь может проявиться в любом возрасте. Почти 10% случаев приходится на возраст до 18 лет. [14] Общая распространенность составляет 1 на 1000 случаев среди населения европейского происхождения. [15] Меньше известно о распространенности среди неевропейского населения, а большинство данных свидетельствуют о более низкой распространенности среди лиц восточноазиатского и африканского происхождения. [16]

Также были задокументированы наблюдения, отмечающие различные факторы генетической восприимчивости среди различных человеческих субпопуляций, проживающих в разных географических широтах, что свидетельствует о плохо изученных генетических факторах, взаимодействующих с факторами окружающей среды. В различных исследованиях отмечалось, что популяции, которые мигрируют в районы с большей распространенностью рассеянного склероза в детстве, также подвергаются более высокому риску поражения [17]. Другие же исследования поставили это наблюдение под сомнение. [18] Ни генетические, ни экзогенные факторы риска не могут независимо объяснить эпидемиологические наблюдения рассеянного склероза.

Патофизиология

Два фундаментальных процесса составляют общий патологический процесс, наблюдаемый у пациентов с рассеянным склерозом:

1. Очаговое воспаление, приводящее к образованию макроскопических бляшек и повреждению гематоэнцефалического барьера (ГЭБ).
2. Нейродегенерация с микроскопическим повреждением, затрагивающим различные компоненты ЦНС, включая нейроны, их аксоны и синапсы.

Вместе эти два первичных процесса приводят к макроскопическим и микроскопическим повреждениям. Поражения, называемые склеротическими бляшками, возникают волнообразно на протяжении всего течения заболевания и являются результатом очагового воспаления. Бляшки рассеянного склероза преимущественно сосредоточены вокруг небольших вен и венул и имеют острые края. Потеря миелина, отек и повреждение аксонов являются основными компонентами патологии бляшек. Во время активного воспаления бляшек происходят нарушения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), хорошо просматриваемое с помощью МРТ. Со временем воспалительный процесс стихает, что приводит к образованию астроцитарного рубца.

Микроскопически при поражении рассеянным склерозом обнаруживается мононуклеарный инфильтрат с перивенулярным сужением и инфильтрацией окружающего белого вещества. Моноциты и макрофаги, которые представляют собой врожденный иммунитет, стимулируют миграцию Т-клеток через ГЭБ. Общий конечный результат – повреждение ГЭБ и проникновение сквозь него системных иммунных клеток.

Активация микроглии, основных антигенпредставляющих клеток первичной ЦНС, часто предшествует этому проникновению иммунных клеток. Повреждение ЦНС приводит к инициации цитотоксической активности микроглии с высвобождением закиси азота и других супероксидных радикалов. В последнее время появилось более глубокое понимание критической роли В-клеток и выработки антител в патогенезе рассеянного склероза [19]. Были отмечены фолликулы В-клеток в мозговых оболочках пациентов с рассеянным склерозом, что связано с ранним началом болезни [20].

Гистопатология

Гистологически бляшки при рассеянном склерозе характеризуются в первую очередь воспалительным процессом и разрушением миелина. Другие признаки включают нейродегенерацию и повреждение олигодендроцитов (разновидность глиальных клеток). Множественные гистологические окрашивания используются с дополнительной иммуногистохимией, помогающей в диагностике, к примеру, окрашивание гематоксилином и эозином.

Активные бляшки в разной степени характеризуются следующими признаками:

• обширная инфильтрация макрофагами;
• остатки поглощенного миелина, содержащиеся в макрофагах;
• периваскулярные воспалительные инфильтраты;
• наличие лимфоцитов (особенно CD8-позитивных цитотоксических Т-клеток);
• различные степени повреждения олигодендроцитов;
• активированная микроглия.

Хронические бляшки демонстрируют очерченные демиелинизированные поражения. Они встречаются чаще и характеризуются следующими признаками:

• гипоцеллюлярность и демиелинизация;
• макрофаги, содержащие миелин;
• периваскулярное воспаление, относительно уменьшенное по сравнению с активными бляшками;
• в ремиелинизированных бляшках имеются тонко миелинизированные аксоны с новообразованными миелиновыми оболочками;
• появление клеток-предшественников олигодендроцитов.

Рассеянный склероз симптомы

Заболевание проявляется широким спектром симптомов, отражающих мультифокальные поражения ЦНС, тяжесть, локализацию и степень повреждения тканей. Симптомы часто не отражаются в данных МРТ. Типичные клинические проявления, отмеченные в анамнезе, могут включать:

• зрительные нарушения: двоение в глазах, симптомы, связанные с невритом зрительного нерва;
• вестибулярные симптомы: головокружение, нарушение равновесия при походке;
• бульбарные дисфункции: дизартрия (форма речевой дисфункции), дисфагия (нарушение в процессе глотания);
• двигательные нарушения: слабость, тремор, спастичность (нарушение работы скелетных мышц), усталость;
• сенсорные: потеря чувствительности, парестезии (ненормальные кожные ощущения), дизестезии (аномальные, неприятные ощущения);
• симптомы со стороны мочевыделительной системы и кишечника: недержание, запоры, диарея, рефлюкс;
• когнитивные симптомы: ухудшение памяти, нарушение исполнительных функций, проблемы с концентрацией внимания;
• психиатрические симптомы: депрессия, беспокойство.

Течение рассеянного склероза у большинства пациентов характеризуется обострением и рецидивами неврологических симптомов сменяющимися стабильным состоянием между эпизодами. Симптомы рецидивов часто проходят, однако со временем накапливаются остаточные проявления, которые, как правило, через 10-15 лет приводят к длительной инвалидности. Неврологические проявления неоднородны по тяжести и степени.

Диагностика рассеянного склероза

Не существует единого патогномоничного теста для диагностики рассеянного склероза. Диагноз ставится путем взвешивания анамнеза и физического обследования, МРТ, исследований ликвора (спинномозговая жидкость), крови и исключения других причин проявления симптомов у пациента. Клинически диагноз может быть поставлен при наличии двух или более рецидивов, т.е. объективных клинических признаков двух или более поражений, или объективных клинических признаков одного поражения с достоверными историческими свидетельствами предшествующего рецидива.

Распространение поражений в пространстве и во времени (в разное время и в разных местах ЦНС) являются двумя отличительными признаками точного диагноза рассеянного склероза. Первый признак оценивается методом МРТ. Второй устанавливается путем составления графика течения заболевания с подробным анамнезом и документированием наличия множественных обострений. Пространственные поражения устанавливаются путем выявления по крайней мере одного Т2-гиперинтенсивного очага поражения в двух из четырех следующих участков ЦНС:

• спинном мозге;
• инфратенториальной (ниже тенториума мозжечка) оообласти;
• юкстакортикальные зоны поражения;
• перивентрикулярной областях (вокруг желудочков головного мозга).

Обязательное проведение инструментальной диагностики (МРТ), исследование спинномозговой жидкости (ликвора), крови (общий и специфичные анализы), необходимы для подтверждения диагноза и исключения других патологий.

Рассеянный склероз: лечение

Модифицирующие заболевание методы лечения являются основой лечения рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза. Одним из основных доступных методов лечения, модифицирующих заболевание, является медикаментозная терапия, представленная рядом лекарственных средств:

• глатирамера ацетат – синтетический белок, имитирующий основной белок миелина, изолирующий нервные волокна в головном и спинном мозге. Этот препарат блокирует повреждающие миелин Т-клетки;
• диметилфумарат – относится к классу лекарственных средств – активаторов протеина Nrf2, обеспечивающего около двухсот генов, включая противовоспалительные и антиоксидантные. Он уменьшает воспаление и предотвращает повреждение нервной ткани, провоцирующие симптомы рассеянного склероза;
• финголимод – модулятор 1-фосфатных рецепторов сфингозина, уменьшающий действие иммунных клеток, которые могут вызвать повреждение нервов;
• препараты бета-интерферона – наиболее широко используемые средства для начальных методов лечения, назначаемых пациентам с рецидивирующе–ремиттирующим рассеянным склерозом;
• натализумаб — моноклональное антитело к интегрину (основному рецептору, используемому клетками для связывания с внеклеточным матриксом), которое связывается с альфа-4 субъединицей интегринов для предотвращения миграции иммунных клеток и используется для лечения болезни Крона или рассеянного склероза;
• митоксантрон – назначается только под наблюдением врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических препаратов.

Желательна ранняя диагностика для проведения своевременных терапевтических мероприятий. Краткосрочная цель включает в себя снижение активности поражения нервной системы. Долгосрочные цели включают профилактику вторичного прогрессирующего рассеянного склероза. Основные проблемы после начала терапии включают соблюдение рекомендаций пациентом и мониторинг токсичности лекарств.

Ацетат глатирамера

Смесь синтетических полипептидов. Введение подкожное. Ацетат глатирамера хорошо переносится, однако он не полезен для лечения прогрессирующих форм рассеянного склероза. Возможны механизмы нейропротекции и восстановления. [23]

Препараты бета-интерферона

Они имеют различные механизмы действия. Бета-интерферон модулирует функцию Т- и В-клеток, изменяет экспрессию цитокинов, играет роль в восстановлении гематоэнцефалического барьера и потенциально снижает экспрессию матриксной металлопротеиназы. Введение может быть подкожным или внутримышечным, в зависимости от препарата. Побочные эффекты включают гриппоподобные симптомы и возможное кратковременное ухудшение существующих неврологических симптомов пациента.

Натализумаб

Представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, вводимое внутривенно, которое блокирует адгезию лейкоцитов с эндотелиальными клетками сосудов. Этот препарат подавляет миграцию лейкоцитов в центральную нервную систему. Натализумаб обычно хорошо переносится. При внутривенном введении часто возникают легкие головные боли и приливы крови.

Митоксантрон

Химиотерапевтическое средство, вводимое внутривенно, которое препятствует репарации ДНК и синтезу РНК. Возможное влияние на клеточный и гуморальный иммунитет может представлять собой механизм терапии рассеянного склероза. Задокументированы различные побочные эффекты, включая аменорею (продолжительное нарушение менструального цикла у женщин (до полугода) и лекарственную алопецию (утрата волосяного покрова). [24]

Финголимод

Перорально вводимый препарат с иммуномодулирующим действием, связанным с ингибированием миграции Т-клеток. Возможные побочные эффекты включают лимфопению (иммунодефицитное состояние, связанное с резким снижением количества лимфоцитов в крови), брадикардию (вид аритмии) и гепатотоксичность (структурно-функциональные печеночные нарушения, спровоцированные химическим веществом).

У пациентов с вторичным прогрессирующим, прогрессирующим рецидивирующим и первичным прогрессирующим рассеянным склерозом, по-видимому, наблюдаются преимущественно нейродегенеративные процессы. Поэтому модифицирующие заболевание методы лечения менее эффективны, и лечение с помощью этих методов лечения варьировалось от возможной пользы до незначительного влияния на прогрессирование заболевания. Молодые пациенты с короткой продолжительностью прогрессирования, получают наибольшую пользу.

Лечение острых рецидивов:

• лечение возможного основного процесса, который мог спровоцировать рецидив (например, инфекция или нарушение обмена веществ);
• симптоматическое лечение, направленное на устранение специфических неврологических симптомов;
• короткий курс кортикостероидов для содействия выздоровлению;
• реабилитация с привлечением физической и трудотерапии.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика рассеянного склероза обширна и может быть разделена на семь категорий:

1. Другие демиелинизирующие или воспалительные синдромы ЦНС: примеры включают неврит зрительного нерва, болезнь Марбурга, острый диссеминированный энцефаломиелит, оптический нейромиелит и острый поперечный миелит.
2. Общие воспалительные и аутоиммунные синдромы: системная красная волчанка, гранулематоз Вегенера, саркоидоз и синдром Шегрена.
3. Инфекционные этиологии, такие как болезнь Лайма, сифилис, ВИЧ и вирусы герпеса.
4. Сосудистые этиологии: мигрень, ишемия мелких сосудов, пороки развития сосудов и эмболы.
5. Метаболические причины: дефицит витаминов и заболевания щитовидной железы.
6. Необычные генетические этиологии, которые включают митохондриальную цитопатию, болезнь Фабри, Александера, наследственную спастическую параплегию.
7. Опухолевые причины: первичные злокачественные новообразования или метастазы в ЦНС.

Прогноз

Прогноз и тяжесть заболевания различаются у разных пациентов. Состояние часто бывает легким на ранних стадиях заболевания и ухудшается с течением времени. [25]

Факторы, которые предполагают худший прогноз, включают:

Мужской пол, прогрессирующее течение, преимущественно пирамидные или мозжечковые симптомы, частые рецидивы с минимальным промежутком, высокая частота ранних рецидивов и ряд других.

Факторы, которые предполагают благоприятный диагноз, включают:

Женский пол, рецидивирующий курс, легкие рецидивы, хорошее восстановление между обострениями, полное восстановление после обострений, ряд других.

Осложнения

• Долгосрочная инвалидность при рассеянном склерозе отражает накопление симптомов каждого последующего неполного восстановления после рецидива.
• Нарушение подвижности встречается у большинства пациентов с длительным рассеянным склерозом. Снижение подвижности является многофакторным и, возможно, связано с нарушением двигательного контроля и вестибулярными симптомами.
• Поражения ствола головного мозга, затрагивающие глазодвигательные пути, могут вызывать хроническую диплопию. Это состояние потенциально лечится с помощью хирургии.
• Хроническое головокружение является возможным источником заболеваемости и может реагировать на меклизин, ондансетрон или диазепам.
• Хроническая дисфагия из-за бульбарной дисфункции может быть источником хронической аспирации.
• Мозжечковый тремор, является значительным источником инвалидности.
• Инфекции мочевыводящих путей, вызванные дисфункцией мочевого пузыря, являются известным долгосрочным осложнением и часто требуют лечения у уролога.
• Запор является наиболее частым желудочно-кишечным осложнением.
• Эректильная дисфункция, когда она присутствует, лечат пероральными ингибиторами фосфодиэстеразы-5.
• Когнитивные нарушения, расстройства настроения и общая усталость являются известными долгосрочными причинами заболеваемости и лечатся различными способами, часто с помощью специализированной помощи.

Заключение

Рассеянный склероз – сложное неврологическое заболевание, которое приводит к неврологическим симптомам, инвалидности. Подход к лечению – мультидисциплинарный командный, силами следующих специалистов: неврологов, нейроофтальмологов, психиатров, психологов, логопедов, физиотерапевтов, врачей ЛФК, урологов, гастроэнтерологов. Это необходимо потому, что рассеянный склероз – сложный процесс заболевания. В дополнение к сенсорным и визуальным изменениям могут присутствовать слабость, проблемы с координацией или спастичность. Другие жалобы, связанные с общим состоянием здоровья, включают дисфункцию мочевого пузыря и кишечника, депрессию, когнитивные нарушения, усталость, сексуальную дисфункцию, нарушения сна и головокружение.

Важно информировать пациента о природе рецидивов и долгосрочных осложнений. Пациенты должны знать, что им следует обратиться к своему лечащему врачу, если у них появятся новые неврологические симптомы, которые длятся более 24 часов, поскольку это может потребовать введения кортикостероидов. Также важно уделять особое внимание прекращению курения, добавкам витамина D, сбалансированному питанию. Пациент также должен быть проинформирован о важности соблюдения терапии, модифицирующей заболевание, с учетом профиля побочных эффектов этих препаратов.

Список литературы

Список литературы

References

1. Нойес К., Вайншток-Гуттман Б. Влияние диагностики и раннего лечения на течение рассеянного склероза. Am J Manag Care. 2013 ноябрь; 19 (17 дополнение): 321-31. 2. Калифорнийский университет, Сан-Франциско MS-Команда EPIC: Кри Б.А., Гурро П.А., Оксенберг мл., Беван С., Крэбтри-Хартман Э., Гельфанд Д.М., Гудин Д.С., Грейвс Дж., Грин А.Дж., Моури Е., Окуда Д.Т., Пеллетье Д., фон Бюдинген Х.К., Замвил С.С., Агравал А., Кайе S, Ciocca C, Гомес Р., Каннер Р., Линкольн Р., Лизи А., Куэйли П., Сантаньелло А., Сулейман Л., Буччи М., Панара В., Папинутто Н., Стерн В.А., Чжу А.А., Каттер Г.Р., Баранзини С., Генри Р.Г., Хаузер С.Л. Долгосрочная эволюция рассеянного склероза инвалидность в эпоху лечения. Энн Нейро. Октябрь 2016 года; 80 (4):499-510.  3. Нтранос А, Люблин Ф. Диагностические критерии, классификация и цели лечения рассеянного склероза: хроники времени и пространства. Представитель Curr Neurol Neurosci. 2016 октябрь; 16 (10). 4. Цунода Я, Фудзинами Р. С. Модели демиелинизации, вызванной вирусом, внутри и снаружи: повреждение аксонов, вызывающее демиелинизацию. Спрингер Семин Иммунопатолог. 2002;24(2):105-25. 5. Симпсон С., Близзард Л., Отахал П., Ван дер Мей И., Тейлор Б. Широта в значительной степени связана с распространенностью рассеянного склероза: мета-анализ. J Нейрохирургическая психиатрия. 2011 Октябрь; 82 (10): 1132-41. 6. Синтцель М.Б., Раметта М., Редер В. Витамин D и рассеянный склероз: всесторонний обзор. Неврология. 2018 июнь; 7 (1): 59-85. 7. Гуань И, Якимовски Д., Раманатан М., Вайншток-Гуттман Б., Живадинов Р. Роль вируса Эпштейна-Барр в рассеянном склерозе: от молекулярной патофизиологии до визуализации in vivo. Восстановление нервной системы. 2019 Март; 14 (3):373-386. 8. Вестерлинд Х., Рамануджам Р., Увехаг Д., Куджа-Халкола Р., Боман М., Боттай М., Лихтенштейн П., Хиллерт Дж. Умеренные семейные риски рассеянного склероза: исследование населения Швеции на основе реестра. Мозг. 2014 Mar;137 (Pt 3):770-8. 9. Уиллер К.Дж., Даймент Д.А., Риш Н.Дж., Садовник А.Д., Эберс Г.К., Канадская совместная исследовательская группа. Частота рецидивов у близнецов и братьев при рассеянном склерозе. Протокол Natl Acad Sci U S. A. 2003 28 октября;100 (22):12877-82. 10. О’Горман С, Лин Р., Станкович Дж., Бродли С.А. Моделирование генетической предрасположенности к рассеянному склерозу с использованием семейных данных. Нейроэпидемиология. 2013;40(1):1-12. 11. Альсина А, Абад-Грау Мдель М, Федец М, Искьердо Г, Лукас М, Фернандес О, Ндагире Д, Каталла-Рабаса А, Руис А, Гаян Дж, Дельгадо С, Арнал С, Матесанц Ф. Вариант риска рассеянного склероза HLA-DRB1 * 1501 ассоциируется с высокой экспрессией гена DRB1 вразные человеческие популяции. PLoS One. 2012;7 (1): e29819. 12. Муньос-Кулла М., Иризар Х., Отаеги Д. Генетика рассеянного склероза: обзор текущих и новых кандидатов. Приложение Clin Genet. 2013;6:63-73. 13. Дилокторнсакул П., Валак Р.Дж., Наир К.В., Корбой-младший, Аллен Р. Р., Кэмпбелл Дж. Ди. Распространенность рассеянного склероза среди населения, застрахованного на коммерческой основе в Соединенных Штатах. Неврология. 15 марта 2016;86 (11):1014-21. 14. Голденберг М. М. Обзор рассеянного склероза. P T. 2012 Mar; 37 (3):175-84. 15. Дидонна А., Оксенберг-младший. Генетика рассеянного склероза. В: Загон, Маклафлин П.Дж., редакторы. Рассеянный склероз: перспективы в лечении и патогенезе [Интернет].Публикации Codon; Брисбен (AU): 27 ноября 2017 г.  16. Уоллин М.Т., Калпеппер В.Дж., Коффман П., Пуласки С., Малони Х., Махан К.М., Хазелькорн Дж.К., Куртцке Дж.Ф., Эпидемиологическая группа Центров передового опыта по делам ветеранов рассеянного склероза. Когорта рассеянного склероза эпохи войны в Персидском заливе: возраст и показатели заболеваемости по расе, полу и службе. Мозг. 2012 июнь; 135 (Pt 6): 1778-85. 17. Ашерио А., Мангер К.Л. Факторы риска рассеянного склероза, связанные с окружающей средой. Часть II: Неинфекционные факторы. Энн Нейро. Июнь 2007;61(6):504-13. 18. Хаммонд-старший, английский доктор, Маклеод Дж. Возрастной диапазон риска развития рассеянного склероза: данные от мигрантов в Австралии. Мозг. 2000 Май; 123 (Pt 5):968-74. 19. Häusser-Kinzel S, Weber MS. Роль В-клеток и антител при рассеянном склерозе, оптическом нейромиелите и связанных с ними заболеваниях. Фронт Иммунол. 2019;10:201. 20. Мальоцци Р., Хауэлл О., Вора А., Серафини Б., Николас Р., Пуополо М., Рейнольдс Р., Алоизи Ф. Менингеальные В-клеточные фолликулы при вторичном прогрессирующем рассеянном склерозе ассоциируются с ранним началом заболевания и тяжелой патологией коры головного мозга. Мозг. 2007 Apr; 130 (Pt 4): 1089-104. 21. Полман Ч., Рейнгольд С.К., Банвелл Б., Кланет М., Коэн Дж.А., Филиппи М., Фуджихара К., Хаврдова Е., Хатчинсон М., Каппос Л., Люблин Ф.Д., Монтальбан Х., О’Коннор П., Сандберг-Воллхайм М., Томпсон А.Дж., Вобант Е., Вайншенкер Б., Волински Дж.С. Диагностические критерии рассеянного склероза: пересмотр критериев Макдональда в 2010 году. Энн Нейро. Февраль 2011; 69 (2):292-302. 22. Зипп Ф., О. Дж., Фрагозо Ю. Д., Вобант Э. Внедрение критериев Макдональда 2017 года для диагностики рассеянного склероза. Nat Rev Neurol. 2019 Август; 15 (8):441-445. 23. Лаливе П.Н., Нойхаус О., Бенкхоуча М., Бургер Д., Хольфельд Р., Замвил С.С., Вебер Г-жа Ацетат глатирамера в лечении рассеянного склероза: новые концепции относительно его механизма действия. Наркотики для ЦНС. 2011 Май; 25 (5):401-14. 24. Венер Н.Г., Гаспер С., Шопп Г., Нельсон Дж., Дрейпер К., Паркер С., Кларк Дж. Профиль иммунотоксичности натализумаба. J Иммунотоксикол. 2009 Июнь; 6 (2):115-29. 25. Бергамаски Р. Прогностические факторы при рассеянном склерозе. Изучите нейробиологию. 2007;79:423-47.

1. Noyes K, Weinstock-Guttman B. Impact of diagnosis and early treatment on the course of multiple sclerosis. Am J Manag Care. 2013 Nov; 19(17 Suppl):s321-31. 2. University of California, San Francisco MS-EPIC Team: Cree BA, Gourraud PA, Oksenberg JR, Bevan C, Crabtree-Hartman E, Gelfand JM, Goodin DS, Graves J, Green AJ, Mowry E, Okuda DT, Pelletier D, von Büdingen HC, Zamvil SS, Agrawal A, Caillier S, Ciocca C, Gomez R, Kanner R, Lincoln R, Lizee A, Qualley P, Santaniello A, Suleiman L, Bucci M, Panara V, Papinutto N, Stern WA, Zhu AH, Cutter GR, Baranzini S, Henry RG, Hauser SL. Long-term evolution of multiple sclerosis disability in the treatment era. Ann Neurol. 2016 Oct; 80 (4): 499-510. 3. Ntranos A, Lublin F. Diagnostic Criteria, Classification and Treatment Goals in Multiple Sclerosis: The Chronicles of Time and Space. Curr Neurol Neurosci Rep. 2016 Oct; 16 (10):90. 4. Tsunoda I, Fujinami RS. Inside-Out versus Outside-In models for virus induced demyelination: axonal damage triggering demyelination. Springer Semin Immunopathol. 2002;24(2):105-25. 5. Simpson S, Blizzard L, Otahal P, Van der Mei I, Taylor B. Latitude is significantly associated with the prevalence of multiple sclerosis: a meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011 Oct; 82 (10): 1132-41. 6. Sintzel MB, Rametta M, Reder AT. Vitamin D and Multiple Sclerosis: A Comprehensive Review. Neurol Ther. 2018 Jun; 7 (1): 59-85. 7. Guan Y, Jakimovski D, Ramanathan M, Weinstock-Guttman B, Zivadinov R. The role of Epstein-Barr virus in multiple sclerosis: from molecular pathophysiology to in vivo. Neural Regen Res. 2019 Mar; 14 (3):373-386. 8. Westerlind H, Ramanujam R, Uvehag D, Kuja-Halkola R, Boman M, Bottai M, Lichtenstein P, Hillert J. Modest familial risks for multiple sclerosis: a registry-based study of the population of Sweden. Brain. 2014 Mar;137(Pt 3):770-8. 9. Willer CJ, Dyment DA, Risch NJ, Sadovnick AD, Ebers GC., Canadian Collaborative Study Group. Twin concordance and sibling recurrence rates in multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Oct 28;100 (22):12877-82. 10. O’Gorman C, Lin R, Stankovich J, Broadley SA. Modelling genetic susceptibility to multiple sclerosis with family data. Neuroepidemiology. 2013;40(1):1-12. 11. Alcina A, Abad-Grau Mdel M, Fedetz M, Izquierdo G, Lucas M, Fernández O, Ndagire D, Catalá-Rabasa A, Ruiz A, Gayán J, Delgado C, Arnal C, Matesanz F. Multiple sclerosis risk variant HLA-DRB1*1501 associates with high expression of DRB1 gene in different human populations. PLoS One. 2012;7(1):e29819. 12. Muñoz-Culla M, Irizar H, Otaegui D. The genetics of multiple sclerosis: review of current and emerging candidates. Appl Clin Genet. 2013;6:63-73. 13. Dilokthornsakul P, Valuck RJ, Nair KV, Corboy JR, Allen RR, Campbell JD. Multiple sclerosis prevalence in the United States commercially insured population. Neurology. 2016 Mar 15;86 (11):1014-21. 14. Goldenberg MM. Multiple sclerosis review. P T. 2012 Mar; 37 (3):175-84. 15. Didonna A, Oksenberg JR. The Genetics of Multiple Sclerosis. In: Zagon IS, McLaughlin PJ, editors. Multiple Sclerosis: Perspectives in Treatment and Pathogenesis [Internet]. Codon Publications; Brisbane (AU): Nov 27, 2017.  16. Wallin MT, Culpepper WJ, Coffman P, Pulaski S, Maloni H, Mahan CM, Haselkorn JK, Kurtzke JF., Veterans Affairs Multiple Sclerosis Centres of Excellence Epidemiology Group. The Gulf War era multiple sclerosis cohort: age and incidence rates by race, sex and service. Brain. 2012 Jun; 135(Pt 6):1778-85. 17. Ascherio A, Munger KL. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part II: Noninfectious factors. Ann Neurol. 2007 Jun;61(6):504-13. 18. Hammond SR, English DR, McLeod JG. The age-range of risk of developing multiple sclerosis: evidence from a migrant population in Australia. Brain. 2000 May;123 ( Pt 5):968-74. 19. Häusser-Kinzel S, Weber MS. The Role of B Cells and Antibodies in Multiple Sclerosis, Neuromyelitis Optica, and Related Disorders. Front Immunol. 2019;10:201. 20. Magliozzi R, Howell O, Vora A, Serafini B, Nicholas R, Puopolo M, Reynolds R, Aloisi F. Meningeal B-cell follicles in secondary progressive multiple sclerosis associate with early onset of disease and severe cortical pathology. Brain. 2007 Apr; 130(Pt 4):1089-104. 21. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, Clanet M, Cohen JA, Filippi M, Fujihara K, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Lublin FD, Montalban X, O’Connor P, Sandberg-Wollheim M, Thompson AJ, Waubant E, Weinshenker B, Wolinsky JS. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol. 2011 Feb; 69 (2):292-302. 22. Zipp F, Oh J, Fragoso YD, Waubant E. Implementing the 2017 McDonald criteria for the diagnosis of multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2019 Aug; 15 (8):441-445. 23. Lalive PH, Neuhaus O, Benkhoucha M, Burger D, Hohlfeld R, Zamvil SS, Weber MS. Glatiramer acetate in the treatment of multiple sclerosis: emerging concepts regarding its mechanism of action. CNS Drugs. 2011 May; 25 (5):401-14. 24. Wehner NG, Gasper C, Shopp G, Nelson J, Draper K, Parker S, Clarke J. Immunotoxicity profile of natalizumab. J Immunotoxicol. 2009 Jun; 6 (2):115-29. 25. Bergamaschi R. Prognostic factors in multiple sclerosis. Int Rev Neurobiol. 2007;79:423-47.

Рассеянный склероз — видео